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摘 要： 脑肿瘤是中枢神经系统的主要疾病之一，严重威胁人类健康和生命。尽管现代肿瘤的治疗取得了长足进步，但脑肿瘤因其浸润性生长、复发等特点，治疗效果仍不理想。近年来提出的脑肿瘤干细胞学说，为脑肿瘤的基础研究开辟了新的方向。该学说认为脑肿瘤干细胞(Brain Tumor Stem Cell，BTSC)是脑肿瘤的起源细胞，它可能来自中枢神经系统不同发育阶段正常干/祖细胞，并成为脑肿瘤复发和放化疗抵抗的根源。BTSC 是靶向治疗的重要靶标。

关键词：神经干细胞;脑肿瘤干细胞;分子标记;靶向治疗

1 引言

近年来，肿瘤干细胞(Cancer Stem Cell, CSC)概念得到极大关注。肿瘤干细胞学说认为肿瘤由不同分化阶段的肿瘤细胞构成，只有处于最“上层”的一小群细胞(约占肿瘤细胞群体的0.01%-1%)，即肿瘤干细胞才是造成肿瘤演进、复发和转移的根源。到目前为止，人们已经在急性髓系白血病、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、直结肠癌中鉴定出了这样一小群具有无限增殖、自我更新及多向分化潜能等特性的细胞。

目前常用的脑肿瘤干细胞(BTSC)的分选标记CD133 和nestin 等，同时也是神经干细胞(neural stem cell, NSC)的分选标记。寻找BTSC 特异分子标记，深入探讨BTST 的生物学特性及成瘤机理，开展针对BTSC 的靶向治疗，都是重要的研究课题。本文就正常神经干细胞与脑肿瘤干细胞的研究现状作一综述。

2 NSC与BTSC

2.1 NSC

在胚胎发育早期，NSC 在数量上占有绝对优势，它们通过对称分裂的方式产生保持干细胞特性的子代细胞，同时实现数量上的扩增。在进入neurogenic phase 后，NSC 通过不对称分裂的方式，产生一个与母细胞相同的子代干细胞和一个神经元前体细胞，后者继续分化为神经元。进入胶质形成期(gliogenic phase)后，继续重演上述不对称分裂方式，产生胶质前体细胞，分化为星形细胞和少突胶质细胞。至此，NSC 的数量已经大大减少。以啮齿类动物为例，从胚胎第8 天(E8)的>50%迅速缩减到E12 的10%，直至出生后一天(P1)，已不到1%。不过这样一小群干细胞在大脑发育成熟之后并未消失，它们主要集中在端脑侧脑室的脑室下区(subventricular zone, SVZ)和海马的齿状回，即成体干细胞。在猴和人类的成熟脑组织，仍然存在neurogenesis。此时的干细胞与胚胎早期的干细胞已不可同日而语，它们自身在分化发育的过程中获得了一些新特性，如能对生长因子发生反应等。

90 年代开始，由Reynolds 和Weiss等开创了NSC 体外培养的先河。他们从小鼠新纹状体分离出的单个细胞能在EGF 存在的情况下增殖形成神经球(neurosphere)并能表达神经上皮标记nestin。撤去EGF 之后，神经球则分化为神经元、星形细胞和少突胶质细胞。然而，由于当时缺乏特异的细胞表面标记，如何筛选获得这样一小群细胞成为制约干细胞研究的瓶颈。直至2000 年，Uchida等人将CD133 应用于NSC 的筛选获得成功之后，NSC 的基础研究才获得了长足进步。

2.2 BTSC

2003年Singh等人在脑肿瘤中分离到一群增殖活性较强且能在体外形成明显神经球的干细胞样细胞，连续传代后干细胞特性并未消失，并表达CD133，认为它们就是BTSC。

这群CD133+(<1%)细胞较CD133-细胞群，增殖活性较强，在培养条件下可分化为与原发肿瘤表型类似的细胞，核型分析显示存在异常遗传学改变，如从髓母细胞瘤中分离得到的肿瘤干细胞较常发生10号染色体缺失。同年，Hemmati等人也在儿童脑肿瘤中分离出了BTSC，并采用RT-PCR 的方法证实其表达多种NSC 特有基因，如Musashi-1、Sox2、Bim1 和CD133等。

体外分离培养BTSC 获得成功之后，一些实验小组又开始在裸鼠体内对其生物学行为进行进一步探讨。例如，Yu等证实只需要5000 个左右的GBM 神经球形成细胞，就足以在裸鼠体内形成肿瘤;而给予250,000 个非神经球形成细胞也难以在裸鼠体内形成肿瘤。

BTSC 不仅存在于肿瘤组织中，也存在于培养的肿瘤细胞株中。到目前为止，已经在小鼠GL261 胶质瘤细胞株和人类胶质母细胞株C6、U251和U87等细胞株中分选出了BTSC，极大地推动了脑肿瘤干细胞的基础研究。

3 BTSC 的分子标记

3.1 CD133

CD133(Prominin-1)是具有5 个跨膜结构域的大分子糖蛋白，分子量120kDa，最初从小鼠的原始神经上皮中分离得到[25]。人类的Prominin-1 通过鼠源AC133 单抗识别并鉴定，2000 年正式命名为CD133。它的配体和功能目前尚未完全阐明，CD133 随着细胞的分化而下调，但在多大程度上影响干细胞的自我更新和多向分化潜能还没有定论，根据其细胞定位推测它可能与细胞的极性和运动，以及细胞和周围环境(干细胞与非干细胞之间、干细胞与细胞外基质之间)的相互作用有关。因其在筛选造血干/ 祖细胞中的价值，从发现伊始就引起了人们极大的兴趣。Bonanno 等人发现外周循环血中的CD133+细胞在体外培养中能向内皮细胞和心肌细胞方向分化。Bussolati等人也发现从成人肾脏组织中分离出的CD133+细胞在体内体外都显示出自我更新和多向分化的能力--向内皮细胞和上皮细胞分化，推测它可能是肾组织的前体细胞。这些研究都表明，CD133 为一重要的干细胞标记。

在中枢神经系统肿瘤中，不管是高度恶性的GBM和髓母细胞瘤，还是预后较好的毛细胞星形细胞瘤，都含有CD133+细胞，它与nestin一起，共同成为现阶段BTSC分离筛选的主要标记物。值得注意的是，Beier等发现CD133-细胞中仍可含有具有肿瘤干性及在裸鼠体内形成肿瘤能力的干细胞，故CD133+可能不能代表整个肿瘤干细胞群。Wang等人也发现最初移植给裸鼠的CD133-细胞，在随着多次体内传代之后能转变为CD133+细胞。

3.2 Nestin

Nestin 属于4型中间丝蛋白，主要在胚胎期和成年的神经前体细胞表达，自发现以来一直被视为神经前体细胞的标记。在成熟脑组织中，nestin主要表达于SVZ区的成体神经干细胞，此外在脉络从附近也有少量表达。在未分化的神经干细胞，nestin表达较强，当分化开始时细胞则下调nestin的表达而上调其他的终末分化标记，如胶质细胞中的GFAP。

然而，在大脑外伤、炎症或是肿瘤等病理情况下，已下调表达的nestin可再度表达上调。

在毛细胞星形细胞瘤和GBM中都能检测到nestin阳性信号。Dahlstrand等的研究显示，对比恶性程度较低的弥漫性星形细胞瘤，GBM中nestin呈强阳性表达。因此有理由相信，nestin在一定程度上可以反映肿瘤细胞的分化状态。除此之外，在GBM原代培养细胞中发现了nestin核阳性的肿瘤细胞，推测它能够通过影响细胞的染色体结构调控基因表达。

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