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一、研究课题的目的、理论与实际意义、国内外研究情况简介
1.目的、理论与实际意义
血管性帕金森综合征(Vascular parkinsonism,VP)是由脑血管因素引起的帕金森综合征，临床上该病多在60岁以后发病，起病隐袭，常有高血压病、糖尿病、动脉硬化等脑血管危险因素，急性起病大多有明确的卒中病史。症状双侧对称或不对称，下肢受累为主。突出的症状是步态异常，典型者呈阔基小碎步，常有‘冻僵’现象，易跌跤。一般无静止性震颤，少数可有不典型静止性震颤，但姿势性或动作性震颤较常见。肌张力升高，但常为锥体束及锥体外系损害混合性因素导致，既肌痉挛与强直同时存在，上肢以屈肌、下肢以伸肌为明显，一般无齿轮样肌强直。常伴锥体束征、假性延髓麻痹、认知功能减退、尿便失禁。VP是由脑血管因素作为病因引起的疾病。近年来随着脑血管病发病率的不断升高，该病的患病人数也相应的增加。西班牙[1]在一项5160例帕金森综合征的研究中，VP占4.4%。随着影像技术的进步和病理资料的积累，VP占全部帕金森综合征病例的3%-12% [2]。VP与脑血管疾病存在同样的风险因子，包括高血压病、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、家族遗传性心脏病，与抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体有一定的相关性。Huang 等 [3]最近报道一例罕见的血管性帕金森综合征患者血清存在抗磷脂抗体。Hsieh等人[4]认为大脑含铁血黄素沉着可能是VP的诱发因素。尽管脑血管病极为常见，但只有少数患者存在继发性帕金森综合征。在各种脑血管性损害中，皮质下缺血性病变和基底节区多发性腔隙性脑梗死较容易发生，基底节区梗死患者可能对多巴胺(Dopamine,DA)替代治疗有较好反应，真正因黑质梗死引起的VP罕见。VP其病理学改变多见于基底节区、脑干、皮质下等处的多发小梗死灶或白质脑小血管缺血性改变，这些损害均可以影响DA系统及皮质-基底节环路的功能。
本病CT改变主要为脑室旁白质及基底节区多发性的腔隙性梗死，脑室旁白质及半卵圆中心白质病变，可见不同形式的脑萎缩[5]。形态影像学检查支持VP的诊断并排除其他原因引起的继发性帕金森综合征，例如正常颅压脑积水、颅内占位病变等。 所有VP患者均有缺血性改变，绝大多数可见多发腔隙性梗死，梗死灶以基底节区。侧脑室旁和半卵圆中心最多见，少数脑干、脑叶可见梗死灶。Vlaar等[6] 认为SPECT显像和PET显像有组于帕金森综合征的早期的鉴别诊断，帕金森病(Parkinson’s disease,PD)组DAT显像图像纹状体放射性摄取减少，影像变淡，患肢对侧和同侧纹状体放射性计数比值均比对照组低，以患肢对侧更为明显，且差异有显著性。VP患者纹状体摄取值双侧对称，与对照组相比无显著差异性。研究提示，SPECT显像及半定量分析是诊断VP的一种比较客观的指标，具有一定临床价值。Zijlmans等[7]试着证实VP患者是否和PD有DA神经元突触前膜的DA再摄取功能以及左旋多巴治疗较好的效应，研究13例明确诊断为VP的患者，VP组在基底节区平均[(123)I] FP-CIT摄取值明显低于健康对照组，但这两组在双侧基底节区摄取值并没有明显不同，而PD组在双侧基底节区摄取值却明显不相同，同时VP组中的起病隐袭者和急性起病者的所有扫描参数也明显没有不同。大多数的VP患者的DA神经元突触前膜的DA再摄取功能是下降的，用双侧基底节区摄取值是否相同可以作为VP与PD的鉴别诊断的新的标准。但是PET、SPECT昂贵的价格影响了其在临床的广泛应用，本病与帕金森病在神经病理学、症状学、神经影像都有所不同。但对VP的发生机制、临床表现与鉴别诊断等仍缺乏统一的认识。临床病理研究发现不少VP生前容易被误诊，其实际的发病率和患病率可能更高。
嗅觉有其特定的传导通路，其一级神经元是位于鼻腔黏膜上的双极神经元，双极神经元感知气味后，由其中枢突组成嗅神经通过筛板的筛孔直接投射到嗅球。嗅球内的细胞发出纤维进入嗅束，沿额叶底面进中线处后行 ,至前穿质处扩大成嗅三角，并分成内侧和外侧嗅纹，表面覆有薄层灰质，分别称为内侧和外侧嗅回。内侧嗅回延伸到半球的内侧面，连接胼胝体下回，外侧嗅回向外横过前穿质而至海马钩和海马回前部。这样构成了嗅觉的基本通路。嗅觉作为一种特殊感觉，其中枢位于梨状叶[8]。发自蓝斑的去甲肾上腺素能神经纤维、来自黑质的多巴胺能纤维，都终止于中央核可以直接或间接地投射到杏仁体。位于海马旁回前部的内嗅区广泛接受嗅球纤维，内嗅区是海马传入纤维的主要起源处，嗅觉冲动可经此迅速到达海马，属于嗅脑的杏仁核可接受部分嗅觉冲动。嗅球是嗅觉信号传递的重要中继站，位于嗅球表浅部位的细胞呈酪氨酸羟化酶阳性，表明这部分细胞以多巴胺作为神经递质[9]。近年来研究表明，VP的嗅觉功能是完整无损的，而PD在发病早期就可能存在嗅觉功能的下降[10]。PD 患者嗅球中的多巴胺含量比对照组多一倍。因为嗅球中多巴胺阻碍嗅觉的传导，所以提示多巴胺增加会造成嗅觉减退，梨状前区和杏仁体周围区域组成的初级嗅皮质是气味的主要识别区，嗅功能区尤其嗅结节存在多巴胺，若缺乏可引起嗅觉障碍。嗅觉检查作为一项灵敏简便的临床检测手段，可以作为VP临床诊断的辅助手段，因此，我们采用一种临床实用的嗅觉功能检测分析部分VP患者的嗅觉功能，并探讨嗅觉功能检测在血管性帕金森综合征诊断中的意义。嗅觉功能全面系统的评估 ,对应用于临床VP的诊断是十分必要的，并且可以根据临床诊断对敏感度和特异度的不同要求选取相应的指标。嗅觉检测具有简便、低耗费、无创伤的优点，有广阔的临床应用前景。
2.国内研究情况
VP的嗅觉研究国内尚未见报道，也无统一的嗅觉定量测量方法，田立鹏等[11]探讨一种临床实用的嗅觉定量测量方法在帕金森病早期诊断中的意义，采用改良的CCCRC[12]方法，定量检测并比较51例帕金森病患者(PD组)和51名健康人(对照组)的嗅觉阈值，分析PD组年龄、病程、UPDRS评分、H-Y分级与嗅觉的相关性。PD组的嗅觉阈值远高于对照组(P<0.01)。PD组年龄、病程、UPDRs。H-Y分级与嗅觉阈值无明显相关。嗅觉定量测量可有效反映PD患者的嗅觉功能，可作为帕金森病早期诊断的参考指标。
3.国外研究情况
近几年，研究发现PD患者存在嗅觉障碍，Henderson [13]发现约68%PD在明确诊断的第1年就有嗅觉功能的减退。Herting等[14]发现往往在PD早期就有嗅觉功能下降，约70-100%PD患者的存在嗅觉障碍。嗅觉障碍与病程持续时间、运动功能和治疗PD药物的使用无明显相关性。Katzenschlager[15]等认为VP的嗅觉功能是完整无损的，而PD、路易体痴呆、阿尔茨海默病、额颞痴呆和Pick病等神经系统变性病早期就存在嗅觉功能的下降，多系统萎缩症的嗅觉功能也有轻度损害，进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBGD)患者却发现没有嗅觉功能下降。有文献报道亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性脊髓侧索硬化患者也存在嗅觉损害[16]。随后Katzenschlager等[17]进行了一项14例VP患者，18例PD患者，27例对照正常人的嗅觉定量测量实验研究，采用宾西法尼亚大学嗅觉辨别测试(The University of Pennsylvania smell identification test,UPSIT)的方法，得出在VP组平均UPSIT分值为26.1， PD组平均UPSIT分值为17.1，两组分值明显不同并有统计学意义(P <0.001)，提示嗅觉功能实验对鉴别VP和PD诊断有重要意义。但是UPSIT方法[18] [19]以标准微胶囊嗅功能试验作为临床和实验室判断嗅功能的方法。将40种嗅物分装于微胶囊内让受检者辨别。但是该方法缺点受试者需要很长时间才能完成整项测试，很容易产生嗅觉疲劳，另一方面中国人对其气味的不熟悉也限制了它在我国的应用。
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主要研究对象、研究内容、研究方法
研究对象:均来源于安徽医科大学第一附属医院神经内科门诊和住院病房。分为VP组、PD组、脑血管病对照组和健康对照组。
VP患者均符合Zijlmans提出诊断VP的标准：①首先为帕金森综合征，明确有运动徐缓症状，在静止性震颤、强直和姿势不稳三项症状中至少有一项。②临床和(或)影像学上有脑血管病特征。③a.急性或亚急性起病，病程在1年内，在基底节区或丘脑-皮层有梗死病灶;b隐袭起病, 皮质下白质有广泛的损害，起始表现双侧症状，早期存在拖曳步态或早期的认知功能下降。PD均符合UK Brain Bank临床诊断标准。选取与VP组性别相同、年龄相似的我科住院患者健康家属作为对照组。从2007年7月开始收集病例。所有研究对象均检查合作，并排除：
(1)可能有影响嗅觉的其他神经精神疾病，如老年性痴呆、癫痫、精神分裂症等;
(2)有鼻腔和副鼻窦的疾病，有阻塞性肺部疾病和近2周上呼吸道感染者;
(3)有过敏史，内分泌紊乱，活动型肝炎者;
(4)应用了影响多巴胺转运体结合或影响嗅觉功能的其他治疗，如单胺氧化酶抑制剂、雌激素、 类固醇激素等
(5) 头部外伤、酒精中毒及视力和听力障碍，女性月经期或妊娠期等。
主要研究方法
一、嗅觉功能检测采用改良康涅狄格州化学感觉临床研究中心(CCCRC)的方法(The Connecticut Chemosensory Clinical Research Center,CCCRC test)嗅觉检查包括以下两个项目：
①阈值试验：用丁醇作为嗅物，将不同稀释度的丁醇分为0-11档次(系列稀释度从4 %~2.3×1 0 -5%)，相当于气体浓度范围从3055ppm~46ppb(vol/vol)。将每种浓度的嗅物15ml 装入大小完全相同的玻璃内。受检者同时拿 2个瓶，1 瓶含有嗅物,另1瓶为蒸馏水,将玻璃瓶口移至一侧鼻孔下方1cm处鉴别，先测试右侧鼻孔;从低浓度(通常多从稀释度9)开始测试,如受检者能在同一稀释度连续4次正确辨出丁醇,即停止试验,记分如在4次测试过程中有1种不能正确辨识，则增加浓度至4次辨别为止。要求在20分钟内分别将两侧鼻孔测试完毕。
②识别试验：取8种日常用品作为嗅物，包括：婴儿爽身粉、风油精、八角、麻油、樟脑丸、硫磺肥皂、胡椒粉和氨水，前7种测试嗅觉，后1种测试三叉神经功能。在安静、通风、无异味的环境中进行检测。将嗅物装入不透明的无标识的统一广口玻璃瓶内，覆盖纱布避免视觉线索。嘱受检者将所闻各种嗅物的名称写在相应的表格内，其中有16种嗅物的名称可供选择。两侧鼻孔分别测试，全部试验时间15分钟，计算正确数，各项测试均采用双盲法。
结果判定：根据以上两种试验得分的平均值判断嗅觉是否正常和嗅觉障碍的程度： 阈值试验和识别试验的平均值在 6.0~7.0为嗅觉正常,5.0~5.75为轻度嗅觉减退， 4.0~4.75为中度嗅觉减退 2.0~3.75严重嗅觉减退0~1.75为失嗅。
二、完成所有研究对象的UPDRS量表(I ，II，III )、修订Hoehn和Yahr分期、Schwab和England日常生活活动量表、ADL日常生活活动量表、汉密尔顿抑郁量表、美国国家卫生院脑卒中量表、简易智能精神状态检查量表(MMSE)、嗅觉试验阈值试验和识别试验分值。并完成病史调查表：包括姓名、性别、年龄、病程、发病年龄、既往史、早期症状、静止性震颤、强直、慌张步态、加速现象、肌张力、肌力、腱反射、共济、感觉、病理反射、脑膜刺激、出汗、大便、小便、步态、动作、震颤、睡眠、假性球麻痹、认知功能、脑局部症状、左旋多巴效应和CT、MRI检查资料。
研究进度及具体安排
1. 2008.7--2009.2
收集病例，完成至少60例VP患者的病史采集和所有研究对象量表评定并完成病史调查表。
2. 2009.2--2009.4
完成实验指标的测定和各种评估量表的信度、效度工作
3. 2009.5--2009.6
汇总资料，统计分析，发表相关论著，得出相关结论，总结课题
预期结果
1 探讨血管性帕金森综合征的临床特点、发病机理、诊断与治疗;
2血管性帕金森综合征患者嗅觉无改变及其与病程、严重程度无相关性, 初步探讨嗅觉检测在血管性帕金森综合征诊断中的意义;
3 VP与PD病因与发生机制不同，临床表现与影像学亦有差别;
4 帕金森病患者的嗅觉察觉阈值和嗅觉识别阈值均明显高于健康对照组，而且帕金森病患者的嗅觉功能减退程度与病程无相关性;
5嗅觉检测具有简便、低耗费、无创伤的优点，有广阔的临床应用前景。
导师审查意见：
血管性帕金森综合征是由脑血管因素作为病因引起的疾病。近年来随着脑血管病发病率的不断升高，该病的患病人数也相应的增加。VP的嗅觉功能是完整无损的，而PD、路易体痴呆、阿尔茨海默病、额颞痴呆和Pick病等神经系统变性病早期就存在嗅觉功能的下降，提示嗅觉功能实验对鉴别VP和PD诊断有重要意义。
本研究探讨血管性帕金森综合征的临床特点、发病机理、诊断与治疗;血管性帕金森综合征患者嗅觉无改变及其与病程、严重程度无相关性, 初步探讨嗅觉检测在血管性帕金森综合征诊断中的意义;VP与PD病因与发生机制不同，临床表现与影像学亦有差别;帕金森病患者的嗅觉察觉阈值和嗅觉识别阈值均明显高于健康对照组，而且帕金森病患者的嗅觉功能减退程度与病程无相关性;嗅觉检测具有简便、低耗费、无创伤的优点，有广阔的临床应用前景。
本课题设计合理，措施可行，技术路线清晰，有一定创新性和及临床实用价值
专家提问及专家建议：
已有大量的研究证实VP是由脑血管因素引起的帕金森综合征，作为一种独立的综合征已经得到了广泛的认同。其临床诊断应从病史、症状、体征、影像学检查、药物疗效评价等进行综合分析。在病因、临床表现、影像学改变及治疗上均与PD存在明显差异。帕金森病患者的嗅觉察觉阈值和嗅觉识别阈值均明显高于健康对照组，而且帕金森病患者的嗅觉功能减退程度与病程无相关性，因此该研究在理论上具有合理性和可行性。同时应注意以下几点：
1.各组入选病例应尽量排除干扰因素的存在，注意各组别的不同与入选标准的不同，尽量减少人为及其他因素的干扰，同时完整记录病例的其他信息。
2.入选病例的VP组、PD组、脑血管病对照组其诊断有明确的标准。的嗅觉功能试验排除其他干扰试验的因素，尤其VP患者常伴有认知功能减退，MMSE应该认真评分，认知功能减退的患者易干扰试验。
3. 在实验室检测过程中要严格要求实验步骤的准确性、精确性，保证实验结果的真实性。
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