多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异，如西咪替丁[11]和法莫替丁，法莫替丁是一种高效组胺H2受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有A、B两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度[12]进行了比较研究，结果表明二者无显著性差异。原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的A、B两种晶型对生物利用度没有显著影响[13]。 4 药物多晶型对制剂稳定性的影响

药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型;从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。

尼群地平3种晶型的热分解活化能均较高，其稳定性顺序为Ⅲ>Ⅰ>Ⅱ，而湿度对3种晶型化学稳定性几乎无影响[14]。

5 药物多晶型与剂型选择

选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。

6 药物多晶型对制剂工艺的要求

在药物制剂生产制备过程中，许多因素会影响到药物晶型的转变，如溶剂[15-16]、温度[15]、湿度[17]、研磨[18]、压力[19-20]、辅料等[21]，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解和掌握晶型转变的因素，以利于合理设计处方制定工艺方案，避免产生不希望的晶型，使亚稳定型稳定化，从而保证药品质量及临床药效。

片剂生产过程要避免晶型的变化或形成溶剂化物如水合物等。在原药干燥、粉碎、颗粒制作和压片时都要采取有效的措施[16]。制成品在必要时要进行复核，是否仍保持原先的晶型。某些药物的亚稳定晶型生理活性较好，稳定性也较好，也可以通过改进的制剂手段生产符合药典质量要求的成品。但在栓剂和混悬剂的制作和贮藏过程中很容易发生转晶变化，要应用最稳定的晶型。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔，甚至溶液剂的磺胺类滴眼液也曾析出颗粒。药品最终是以制剂形式提供医疗应用，药物晶型和疗效关系重大，药物合成和制剂两方面的科研人员应该紧密协作配合，保证质量。

7 结语

综上所述，药物多晶型的研究值得重视，有关晶型与药物活性及生物利用度的关系有待进一步研究。研究和掌握药物多晶型性质，对于处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效的发挥都有着极为重要的作用。

参 考 文 献