这是一篇水杨酸钠微多孔渗透泵控释片的研制，通过对水杨酸钠渗透泵的研制，使药物体外释放接近零级动力学过程，能长时间的维持药效，为水溶性药物渗透泵的研制提供依据，具体内容请查看全文。

【摘要】  目的 制备水杨酸钠渗透泵控释片。方法 考察各因素对药物释放的影响，采用均匀设计优化处方中影响药物释放的主要因素，预测最优处方，制备水杨酸钠渗透泵控释片，进行体外释放试验。结果 最佳处方为：酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，3批样品在12 h内体外释放符合零级过程。结论 微孔膜控型水杨酸钠渗透泵控释片可行，可以达到设计的要求。

【关键词】  微多孔渗透泵控释片;水杨酸钠;均匀设计

Abstract:Objective To prepare controlled porosity osmotic pump tablets of sodium salicylate.Methods  The factor influencing the drug release was investigated by the single factor investigation. Uniform design  was used to get the quantitative relationship among the release rate and formula factors. Controlled porosity osmotic pump tablets of sodium salicylate was prepared and the release profile was determined in vitro.Results  Three batches of controlled porosity osmotic pump tablets of sodium salicylate was prepared. The optimum formulation: tartaric acid, 30 mg; DEP, 23%; PEG, 3%; and the membrane thickness was 4% (as the percent of the core). The drug release pattern was in accordance with zero?order kinetics.Conclusion This method to prepare controlled porosity osmotic pump tablets of sodium salicylate was applicable with ideal controlled drug release.

Key words:Controlled porosity osmotic pump tablets; sodium salicylate; uniform design

渗透泵控释片是利用渗透压原理制成的具有零级释放药物特征的一种口服控释剂型，在体内释放药物除均匀恒定外，不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等因素的影响，并且有适用于各种溶解性的药物，释药体内外相关性好等优点，从1970年Alza公司首先开发至今已经成为口服控释制剂中较理想的一种剂型[1]。

微多孔渗透泵控释片常用的包衣技术是在包衣材料中加入水溶性成分作为致孔剂，当渗透泵片接触水性环境，水溶性成分溶解而形成多微孔隙，同时，水分通过多微孔扩散进入片芯，溶解高渗透压促渗剂和药物后形成渗透压溶液，进而通过多微孔控制药物的释放[2]。

本文以水杨酸钠作为模型药物，制备了单室微多孔渗透泵片，通过对水杨酸钠渗透泵的研制，使药物体外释放接近零级动力学过程，能长时间的维持药效，为水溶性药物渗透泵的研制提供依据。

1  仪器与试药

1.1  仪器

紫外可见分光光度仪(岛津 UV1000)，ZRS?8G智能药物溶出仪(天大天发科技有限公司)，ZDY?8重型单冲压机(上海远东制药机械总厂)，BY?40U型糖衣机(泰州市金台制药机械有限公司)。

1.2  试剂与试药

水杨酸钠(天津大茂化学试剂厂)，乙酸纤维素(CA，国药集团化学试剂有限公司，结合酸为54.5%～56.0%)，乳糖、甘露醇、氯化钠(天津市福晨化学试剂厂)，酒石酸(天津瑞金特化学品有限公司)，聚维酮k30(聚乙烯吡咯烷酮 PVP k30)、聚乙二醇400(PEG400)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、异丙醇均为天津大茂化学试剂厂产品。

2  方法与结果

2.1  水杨酸钠渗透泵的制备

将水杨酸钠120 mg与辅料(促渗剂乳糖、内加PVP、酒石酸)分别过80目筛后混匀，加入20%PVP无水乙醇溶液制成适宜软材，过20目筛制颗粒，于50 ℃干燥，过20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片即得片芯,片重400 mg。

取乙酸纤维素用适当的溶剂(丙酮∶异丙醇=1∶4，体积比)溶解，加入致孔剂和增塑剂混匀，作为包衣液。将片芯置包衣锅内，进行包衣，至包衣膜厚度达设定值，将包衣片于50 ℃干燥固化，即得水杨酸钠渗透泵片。

2.2  标准曲线的制备

精密称取105 ℃干燥至恒重的水杨酸钠对照品54.6 mg，置50 mL容量瓶中，加水溶解，稀释至刻度，摇匀，精密吸取0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6 mL，置50 mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，得质量浓度为13.104、17.472、21.840、26.208、30.576、34.944 μg/mL的系列溶液，分别在296.5 nm处测定吸收度。以吸收度(A)对质量浓度(ρ)进行回归，得直线方程：A=0.023ρ-0.0103，R2=0.999 7。在13.104～34.944 μg/mL范围内，吸收度与质量浓度呈良好线性关系。

2.3  体外释放度的测定

取水杨酸钠渗透泵片，照中国药典释放度测定法第二法[3]，以蒸馏水900 mL为释放介质，温度为37.0 ℃，转速为100 r/min，定时取样10 mL，滤过，弃去初滤液，取滤液2 mL于10 mL容量瓶中以水稀释至刻度后，于296.5 nm处测定吸光度，代入标准曲线方程计算浓度，并累计释放百分率。

2.4  各种因素对释药速率的影响

2.4.1  酒石酸用量的选择

选择酒石酸作为pH调节剂，通过酒石酸的用量调节水杨酸钠的解离平衡，从而来控制水杨酸钠的溶解性。酒石酸用量对释放度的影响见图1。结果表明酒石酸的用量对药物的释放有明显影响，随着酒石酸用量的增加，药物的释放也变缓慢。

2.4.2  渗透压促进剂种类的选择

选择甘露醇、乳糖、氯化钠∶乳糖(质量比1∶1)、甘露醇∶乳糖(质量比1∶1)作为4种不同的促渗剂，用量均为230  mg。其他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度，结果见图2。结果表明：甘露醇∶乳糖(质量比1∶1)作为促渗剂产生的渗透压最大，药物释放最快;氯化钠∶乳糖(质量比1∶1)作为促渗剂，药物的释放反而比单独使用乳糖更慢，这可能是由于氯化钠的同离子效应造成的;甘露醇和乳糖作为促渗剂所产生的渗透压相差不大，单独使用乳糖已经可以达到促进药物释放的效果，而加入甘露醇颗粒易吸潮而压片困难。所以选择单独使用乳糖作为促渗剂。

2.4.3  邻苯二甲酸二乙酯(DEP)用量的选择

包衣液中加入增塑剂，可以降低包衣材料的玻璃化转化温度，增加衣膜的韧性。片芯处方以及包衣液中其他组分不变，考察DEP对药物释放的影响，结果见图3。结果表明药物随DEP量的增大而释放减慢。

2.4.4  致孔剂(PEG)用量的选择

PEG类致孔剂的亲水性强，效果明显，常用的有PEG200、PEG400和PEG1000。本文以PEG400作为乙酸纤维素的致孔剂，考察衣膜内致孔剂的量对药物释放的影响，结果见图4。结果表明：包衣液中致孔剂的用量明显影响药物的释放，致孔剂用量增加至10%，相比于致孔剂用量3%，10 h药物累积释放量增大10%，而致孔剂用量增大到20%，10 h药物累积释放量增大15%以上。

2.4.5  包衣增重的选择

以片芯增重百分比计算衣膜的厚度，包衣增重分别为3%、4%、5%时药物的释放结果见图5。结果可见，衣膜厚度对药物释放的影响明显，包衣过薄，衣膜容易破裂，并且药物释放快，而衣膜太厚造成药物释放过慢，适合的包衣厚度为3%～5%。

2.4.6  均匀设计优化处方

通过预试试验，发现渗透泵释药特性的主要影响因素有片芯中酒石酸的用量，膜材中增塑剂和致孔剂的用量以及膜厚度，而片芯的硬度、厚度、大小影响较小，故选取4因素9水平均匀设计优化处方，因素水平表见表1。按照表2进行体外释放试验，并以零级动力学的10 h内释放度(R)同理想状态下释放度的偏差(L)作为指标, 对试验结果进行分析。设定L=|R2 h-16.67|+|R4 h-33.33|+|R6 h-50.00|+|R8 h-83.33|。表1  因素水平表(略)表2  均匀设计处方优化结果(略)

对上述结果进行多元线性回归，得回归方程为：Y=688+14.2X3-313X4+ 0.345X12-0.145X22-1.05X32+37.0X42(R=0.9980),F=83.37,查表得F(6.2)=19.33(α=0.05)，F检验结果表明，该回归方程相关性显著。运用上述方程进行预测的因素最佳为:酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，且预计的指标值(L>0)L=4.53。

得到的最佳处方为：

片芯水杨酸钠120 mg酒石酸30 mgPVP20 mg乳糖230 mg硬脂酸镁4 mg20%PVP无水乙醇制颗粒包衣液乙酸纤维素30g邻苯二甲酸二乙酯6.9 mL聚乙二醇4000.9 mL丙酮800 mL异丙醇200 mL

按照该处方制备3批水杨酸钠渗透泵控释片，照“2.3”项下方法测定累计释放百分率，以时间为横坐标、累计释放百分率为纵坐标做释放曲线，结果见图6。3批样品的L值分别为：29.664、18.807、16.215，12 h零级动力学累积释放曲线相关系数r分别为：0.9199、0.9613、0.9591。

3  讨  论

水杨酸钠极易溶于水，不加酒石酸的水杨酸钠渗透泵片，2 h即释放完全。为达到缓释、控释的效果，尝试使用不同的亲水性聚合物作为渗透阻滞剂，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、羟丙甲纤维素等，尽管达到了一定的缓释效果，但却不能达到零级释放。可能的原因是，同过增加介质的黏度来调节水杨酸钠扩散和释放时，药物的扩散存在滞后和浓度差的变化而呈现非线性过程，所以很难实现零级释放。渗透压促进剂的作用主要是维持膜内外的渗透压差，以渗透压为动力使药物溶液扩散至膜外。在加入50%NaCl与乳糖同时作为促渗剂时，虽然提高了渗透压，但是溶出效果并不理想，可能是水杨酸钠在NaCl溶液中的同离子效应的影响。本实验考虑使用pH值调节剂，在水杨酸钠渗透泵控释片中加入酒石酸来控制水杨酸钠的解离平衡，即通过控制酒石酸的用量来控制膜内的pH值，使水杨酸钠在膜内保持水溶性相对较小的水杨酸的状态，释放渗透出膜外，由于pH的变化解离平衡又向水杨酸钠的方向转移，从而达到控制释放的效果。

【参考文献】

[1]陆彬.药物新剂型与新技术[M].北京：人民卫生出版社，2005：436.

[2]SAPNA N M, PRADEEP R V. Controlled porosity osmotic pump?based controlled release systems of pseudoephedrine I: Cellulose acetate as a semipermeable membrane[J]. Journal of Controlled Release，2003,89:5-18.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典：2005版二部[S].北京：化学工业出版社，2005：附录73-74

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