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2012年药物化学辅导:沙丁胺醇
Salbutamol 结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要。拟肾上腺素药物N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响,见表3-6。无取代基如去甲肾上腺素主要为α受体效应,对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大,α受体效应减弱,β受体效应则增强。肾上腺素为甲基取代,兼作用于α和β受体。当取代基增大为异丙基如异丙肾上腺素,主要为β受体效应,α作用极微。Nqdj对受体选择性的这种影响可以解释微在β受体结合部位,与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋,可容纳较大烷基。而α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合,并可使β受体变构以便于与拟肾上腺素药的β-羟基形成氢键。使β效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。不同的取代基可以对不同的β受体亚型产生选择性作用,如N-叔丁基通常增强对β2受体的选择性,而N-异丙基只产生一般β受体激动作用。当一般β受体激动剂兴奋β2受体,作为支气管扩张剂用于平喘时,其同时具有的对β1受体的兴奋作用会带来一系列的心脏毒性,而选择性β2受体激动剂则可大大降低和消除这些不良反应。
第四节 组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多,按化学结构可分为6大类:乙二胺类,氨基醚类,丙胺类,三环类,哌嗪类,哌啶类等。
盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride
为乙二胺类抗组胺药,其H1受体拮抗作用较强而持久,具有一定的抗M胆碱和镇静作用。
盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride
为氨基醚类抗组胺药。对中枢神经系统有较强的抑制作用。自上世纪40年代应用于临床后,,对它的结构改造就没有停止过,并因此获得一系列氨基醚类抗组胺药。如分子中的1个苯基的对位引入甲氧基、氯或溴原子,副作用减轻。
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate
为丙胺类抗组胺药,服用后吸收迅速而完全,排泄缓慢,作用持久,主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物等代谢物随尿排出。
Chlorphenamine 的特点是抗组织胺作用较强,用量少,副作用小,适用于小儿。
丙胺类结构变化的成功之一是其不饱和类似物,如吡咯他敏、曲普利啶和阿伐斯汀。特别是阿伐斯汀具有选择性的阻断组胺H1受体的作用,结构中的丙烯酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统,故无镇静作用,也无抗M胆碱作用。