清光绪末年，全国废除科举制度，各地兴办新学。思南府（时领安化、印江、务川三县及沿河、后坪两处派出委员）便于光绪三十年（公元1904年）创办"思南府官立中学堂"。由思南府直领。校址设在府试院（亦称新考棚。曾为思南中学女生宿舍）。1905年，校址移入凤仪书院（今实验小学）。因招生困难，不久停办。

宣统三年（1911年），省属各府重提在各府设立中学的倡议。思南府立即召集所领安化、印江、务川各县，共商建校事宜，其时择定府试院（即新考棚）为中学堂校址，并委思南府力办此事。当年，即破土动工。时隔数月，因辛亥革命爆发，筹建工作于1912年停止。

民国九年（1920年）春，县政府（民国三年，即1914年，思南废府设县），又在凤仪书院重新创办"思南县立中学校"。一年后因匪患停办。

民国十五年（1926年），匪乱稍平，各地学校亦逐渐恢复。由地理、历史均有关系的思南、石阡、德江、印江、务川、凤冈、沿河、后坪等八县，各派代表齐集思南，筹办"贵州省思石八县联立中学"。择定原府试院及相连的思南县文庙（址在府文庙与府试院之间，思中无水三拱桥后面一带）合并为联立中学校址。因未明确专人负责，加上经费迟迟筹集不齐，未曾动工。民国十七年（1928年），省政府派陈学式为筹备专员，重新召集八县代表到思南再次商议办学之事。是年又因军阀战乱，筹备工作再次停止。

民国十九年（1930年）冬，省政府复派肖次瞻为筹备专员，第三次召集八县代表到思南磋商建校事宜。二十年（1931）冬，新建教学楼一栋（时称苏式教学楼）。二十一年（1932年）春开始招生。4月23日正式开学（后将此日定为该校纪念日）。是年秋，学校名称由省统一规定，更名为"贵州省立第七中学"。由省直管。

民国二十五年（1936年）秋，因未设高中部，故更名为"贵州省立思南初级中学"（时称"省中"）。

1951年，正式被省政府定名为"贵州省思南中学"。

1960年，被省政府确定为省级重点中学（全省6所）。

1980年思中再次被省政府确定为省级重点中学（全省26所），面向铜仁地区西四县（思南、印江、沿河、德江）招生。。

1999年，被省政府确定为"贵州省现代教育技术实验学校"，贵州省首批"计算机工程学校"。

2002年元月15日，被省教育厅确定为全省首批（9所）“省级示范性普通高中”（唯一一所办在县城的省级重点中学，且为面向全省招生的5所示范高中之一），并授挂“贵州省示范性普通高中”牌子。