1940年，高中、初中分别设校。初中部命名为“湖北省立恩施初级中学”，校址在小龙潭，高中部命名为“湖北省立恩施高级中学”，校址在金子坝，校长为李叔熙,3个年级共9个班，学生400余人。

1941年推行新县制，恩施属第七行政区，故“湖北省立恩施高级中学”更名为“湖北省立第七高级中学”(简称“七高”)。1943年2月，王道隆任校长，1943年8月王研农任校长，1945年1月，卢东生任校长。

恩施高中，是一所具有光荣革命传统的学校。 在中国共产党鄂西特委的领导下，当时恩施分校先后建立地下共产党支部三个，直属党小组两个，有共产党员36人。1938年11月，当时中共鄂西七区工委兼青年部长魏威先后派地下党员李琪、田琪、黄宗俊、李祖霞、李国治、秦国雄等，考进恩施分校高中一部读书，组建了第一个地下党小组，李琪任党小组长，1939年扩建为高中一部党支部，由黄宗俊任支部书记1939年3月19日，学生黄生智由魏威亲自监誓加入地下共产党组织，接着先后发展了叶华盖、许绍锡、黄德明、关锡义、吴子中入党，并建立起高中一部第二个党支部，黄生智任党支部书记。1939年9月，利川初中毕业的地下党员黄明才、夏木三、夏志夫、刘学武、李恺风、阎承锐、谢锐和宣恩初中毕业的地下共产党员孙友南等，升学到恩施分校高中二部读书，由魏威指定建立了二部党支部，黄明才担任支部书记。党组织根据“隐蔽精干、长期埋伏、积蓄力量、以待时机”十六字方针，积极慎重地开展各种革命活动：帮助“生活书店”推销《新华日报》;组织进步同学参加“读书会”，学习进步书刊;开展各种文化活动(如组织歌咏会、办壁报等)，扩大抗日救亡的影响;敌机轰炸恩施时发动同学积极参加救护受伤群众，捐献衣物;发现和培养入党对象;组织党员学习，教育党员提高警惕性，增强组织纪律性，保护党的组织。1940年3月，党组织发动同学支援屯堡女子高中分校(即“四女高”)的反饥饿、反迫害的学生运动，斗争一直延续到5月，终于迫使政府当局作出让步，准许学生监督食堂，提高了伙食标准。

1940年6月，日寇西侵，宜昌沦陷，作为省府所在地的恩施，实际上成为当时湖北的政治军事中心，国民党政府加紧对恩施的全面控制，加紧对鄂西地下共产党组织及其活动进行疯狂的破坏与镇压。1941年1月，青年教师肖萸、学生冷裕保被抓走，嗣后，有的学生被抓，有的失踪，有的逃走，一时人心惶惶。1941年2月，当时任中共恩施县委宣传部长的冯夷叛变自首，夏木三、黄明才、刘学武、李恺风、阎承锐、夏志夫、涂建欧、田虎荫、赵宗一等先后在恩施被捕。黄宗俊、李琪也先后在秭归、宜昌被捕。“七高”的地下共产党组织遭到了严重的破坏，损失惨重。但是党所领导的革命斗争活动，在师生中留下了深远的影响。

恩施高中也是一所具有优良校风的学校。 抗战时期，物资匮乏，学习条件很差。没有课本，大部分教材是油印的。入夜，几个人围着一盏桐油灯复习功课，完成作业。几百学生挤在阴暗潮湿的民房里，生活艰苦，自不待言。1939年夏，一大队所在的高家大屋因年久失修而倒塌，压死学生4人。由于物价飞涨，伙食很差，经常是，白水煮菜，糙米糁和杂粮。然而，艰难的环境，艰苦的生活，却培养了学生吃苦耐劳的习惯。他们以救亡图存为已任，专心致志，勤学不辍。