毛泽东与刘少奇的分歧，大体发生在1962年初。他与外宾谈话中说，他发现刘少奇有事是1962年。他所写《炮打司令部》的大字报也说“联系到1962年的右倾”。造成分歧的主要原因是在对“总路线、大跃进、人民公社”三面红旗的认识和态度上，刘少奇本来是赞成三面红旗的，但1961年八届九中全会上毛泽东提出要大兴调查研究之风后，他回湖南老家宁乡县炭子冲搞调研，接触到农村的真实情况。他看到到处是荒凉的田野、饥饿的人群，妇女们在田地里挖野菜，老人孩子们在树下采树叶，许多人饿得得了浮肿病，和原来听到的汇报和想象根本不是一回事，改变了对三面红旗的看法。刘少奇讲，这次回来，看到乡亲们很苦，我们的工作做得不好，对你们不起。在5月召开的中央工作会议上，他明确地表达了自己的看法，认为“工作中的缺点错误是造成目前困难的主要原因。中央要对这些错误负主要责任”。7月的中央政治局会议上，刘少奇再次批评党的一些工作没做好，“这几年党成为执政党是好事情，是成绩，乱指挥人家也听你的。但是，继续这样搞下去要跌下台的，再不能这样搞了”。

到1962年1月21日—27日的七千人大会(中央扩大会议，因有近7?000人参加，故名)上，刘少奇更进一步指出全国有一部分地区错误是主要的，成绩不是主要的，不能“三七开”，不能说七分成绩，三分错误，提出“三分天灾，七分人祸”的诊断，认为错误原因是经验不足，但也有不少领导同志不够谦虚谨慎，有骄傲自满情绪，违反实事求是精神的优良传统和作风。他还提出彭德怀信中说的一些具体事实不少是符合实际情况的，人民公社当时不办也可能好些，迟几年办也是可以的，建议解放彭德怀。这些观点显然涉及三面红旗，也引起毛泽东的不满。毛泽东一直认为三面红旗是中国社会主义建设道路的体现，是对马列主义的创造性发展，是完全正确的。他曾表示愿与全世界反对三面红旗的人作战，包括党内大批反对派和怀疑派，因此，谁反对三面红旗谁就被认为是修正主义，刘少奇也被他看成犯了右倾错误。这个分歧导致了老战友的分手。

造成毛、刘分手的第二个原因是对待四清运动的不同看法。毛泽东认为要从政治上搞四清，斗争的重点是解决无产阶级与资产阶级的矛盾问题。刘少奇则认为应从经济上搞四清，有什么矛盾解决什么矛盾，不要把什么问题都往阶级矛盾上拉。1964年底中央工作会议上，刘少奇在毛泽东讲话时插话，表示了自己的看法。毛泽东很生气，联想起邓小平劝他可不参加会(当时毛泽东感冒，邓好意劝他不必参加会)，认为中央第一线不让他放心，认为这不是个人之间的是非，而是马克思主义与修正主义之间的大是大非。这件事加剧了两人之间的冲突，毛泽东对刘少奇失去信任。

另外，在当时的外交问题上，在调整改革中出现的包产到户等事上，毛刘二人间也有较大分歧。总之，毛泽东认定，党内有走资本主义道路的总代表，中央也会出现修正主义，他要解决这个问题。

到了1964年底，中央召开了工作会议，当时，中央已明确决定，毛主席退居二线，国家主席刘少奇主持一线工作。会后江青请陶铸夫妇在人大小礼堂看《红灯记》。开演前，在休息室他们见到了毛泽东。毛泽东问陶铸：“你们的会开完了吗?我还没参加呢就散会啦?有人就是往我的头上拉屎!我虽退到二线，还是可以讲讲话的么!”陶铸他们已隐约感觉到了毛泽东说的“有人”二字，这个“人”恐怕是指刘少奇。随后毛泽东斩钉截铁地命令道：“告诉他们走了的赶快回来!”