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多药耐药基因产物LRP、GST?π、TopoⅡ在大肠癌中的表达

作者：吴淑华 李扬扬 刘鲁英 赵大华 朱玉红

【摘要】 目的 探讨大肠癌组织中多药耐药(MDR)基因产物肺耐药相关蛋白(LRP)、谷胱甘肽?S?转移酶π(GST?π)、拓扑异构酶 II(Topo II)的表达及临床意义。方法 应用免疫组织化学Max VisionTM法检测122例大肠癌组织中LRP、GST?π和TopoⅡ的表达情况，并结合临床病理因素进行分析。结果 ①在大肠癌组织中LRP、GST?π和TopoⅡ表达的阳性率分别为88.5%，81.1%和77.05%;②LRP表达与性别、年龄、肿瘤大小、部位、临床分期、浸润深度、组织学类型等临床病理因素均无明显相关性(P>0.05);③GST?π在高、中分化腺癌中的阳性表达率明显高于低分化腺癌(P<0.05);④ TopoⅡ的表达与大肠癌发生年龄有关，年轻患者其TopoⅡ的表达明显高于≥59岁者(P<0.05)。结论 在未化疗过的大肠癌组织中，LRP 、GST?π、Topo II均有不同程度的高表达，其表达差异与其临床病理学特点具有相关性。因此，联合检测多药耐药基因，对于判断大肠癌患者的预后以及有效的个性化治疗具有重要意义。

【关键词】 多药耐药基因;肺耐药蛋白;谷胱甘肽?S?转移酶π;拓扑异构酶Ⅱ;大肠癌

【Abstract】 Objective To explore the expression of multidrug resistance gene product LRP,GST?π and TopoII in colorectal carcinoma tissue and evaluate its clinical significance.Methods The expression of LRP, GST?π and TopoII in 122 patients with colorectal carcinoma were detected by Max VisionTM immunohistochemical technique,its correlation to clinical pathologic characteristics of colorectal carcinoma was explored.Results ① The positive rates of LRP，GST?π and TopoII in gastric carcinoma tissue were 88.7%，81.2% and 77.4%respectively. ②LRP expression was no obviouse relation with the sex, age,tumor size, position, clinical stage, invasive depth and other clinical pathological manifestations (P>0.05). ③The positive rate of GST?π in patients with moderately? and well?differentiated adenocarcinoma was obviously higher than that in those with poorly?differentiated ones(P<0.05). ④A significant relationship was found between TopoII espression and patient age, that is, TopoII with high expression in older patient(≥59 years)and with low expression in young patients(P<0.05).Conclusion LRP ,GST?π and TopoⅡare over?expressed in various degrees in colorectal carcinoma tissue without chemotherapy, and their different expressions are related to some clinical pathologic characteristics of colorectal carcinoma. Therefore, detecting the expressions of multidrug resistance gene by combining methods in colorectal carcinoma has important significance with regard to the choice of the individual chemotherapy and prediction of prognosis.

【Key words】 multidrug resistance gene,LRP,GST?π，TopoⅡ，colorectal carcinoma

大肠癌是我国常见的恶性肿瘤，近年来由于饮食结构的改变，发病率明显增高，并且趋向年轻化，成为我国重点防治的肿瘤之一。除手术治疗大肠癌外，化学药物治疗也是大肠癌术后治疗的一个重要手段。但是恶性肿瘤细胞产生的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)是导致临床肿瘤化疗失败最常见而又最难解决的一个问题， MDR是指某种细胞毒药物的耐药细胞株对其结构和机制各异的药物产生耐药，有多种机制参与[1]。肺耐药相关蛋白(lung resistance?related protein，LRP)、谷胱甘肽?S?转移酶π(glutathione?S?transferase?π，GST?π)、拓扑异构酶Ⅱ(topoisomerase Ⅱ，TopoⅡ)与MDR的产生有重要关系。本文检测了122例大肠癌中LRP、GST?π、TopoⅡ的表达情况，并结合大肠癌临床病理特征进行分析，探讨其临床意义，为指导临床用药、判断预后提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 标本来源 收集滨州医学院附属医院2008年5月—2009年3月间手术切除的大肠癌组织标本，选取资料齐全的病例，共122例。所有的患者术前均未进行化疗，其中男61例，女61例;年龄30～88岁，平均年龄58.9 岁，<59岁 58例，≥59岁64 例。肿瘤大小：肿瘤直径≥5 cm者76例，<5 cm者46例;肿瘤部位：升结肠15例，横结肠3例，降结肠12例，乙状结肠22例，直肠70例;组织学类型：管状腺癌104例，黏液腺癌14例，印戒细胞癌2例，乳头状癌2例;分化程度：高分化59例，中分化50例，低分化13例;浸润深度：侵达黏膜或黏膜下层者6例，侵达肌层者19例，侵达浆膜或侵透浆膜层者97例;有淋巴结转移者49例，无淋巴结转移者73例。按国际癌症防治联合会(UICC)2002年的TNM分期，Ⅰ期和Ⅱ期共25例，Ⅲ期和Ⅳ期共97例。所有病例均为首次发现大肠癌，术前未行任何化疗、放疗。所有标本均经10%福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋。

1.2 试剂与方法 鼠抗人LRP、GST?π和TopoⅡ单克隆抗体、Max VisionTM免疫组化试剂盒均购自福州迈新生物技术有限公司。将石蜡标本制成4 μm连续切片，染色程序严格按试剂盒说明书进行，以已知阳性的乳腺癌为阳性对照，以PBS代替一抗作为阴性对照。

1.3 结果判定 以出现棕黄色颗粒为阳性标志，LRP、GST?π阳性表达在胞浆，TopoⅡ阳性表达在细胞核，高倍镜下计数5个视野或1 000个细胞，阳性细胞数≥10%为阳性，否则为阴性。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件行χ2检验和Fisher精确概率法等方法对所得结果进行检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大肠癌中多药耐药基因的表达与患者的性别、年龄、肿瘤发病部位的相关性 122例大肠癌组织中LRP表达阳性的108例，阳性率为88.5%;GST?π表达阳性的99例，阳性率为81.1%;TopoⅡ表达阳性的94例，阳性率为77.05%。本研究显示LRP、GST?π、TopoⅡ在大肠癌组织中均具有较高的表达率，尤其以LRP的表达为著。但与患者性别、年龄、病变部位的相关性却不尽相同。TopoⅡ的表达与大肠癌患者的年龄有相关性，在年龄<59岁的患者中TopoⅡ的阳性表达率为98.3%，明显高于年龄≥59岁的患者，差异具有统计学意义(χ2=5.17，P<0.05)，而LRP和GST?π的表达与患者的性别、年龄、肿瘤发病部位均无相关性(P>0.05)，见表1。表1 多药耐药基因与患者的性别、年龄、肿瘤发病部位的相关性

2.2 大肠癌中多药耐药基因与肿瘤大小、组织学类型、分化程度的相关性 在122例大肠癌组织中LRP、GST?π、TopoⅡ的表达与肿瘤的大小、组织学类均无相关性(P>0.05)。对于不同分化程度的肿瘤，其耐药基因的表达有一定的差异。GST?π在高分化大肠癌组织中的表达率为89.8%，明显高于其在低分化癌中的表达率为69.2%，差异具有统计学意义(P<0.05)，而LRP和TopoⅡ的阳性表达与肿瘤的分化程度无相关性(P>0.05)，见表2。表2 多药耐药基因与肿瘤大小、组织学类型、分化程度的相关性

2.3 多药耐药基因与肿瘤TNM分期的相关性 在122例大肠癌组织中LRP、GST?π、TopoⅡ的表达与肿瘤的TNM分期、分化程度、浸润深度及淋巴结转移均无相关性(P>0.05)，见表3。表3 多药耐药基因与肿瘤TNM分期、浸润、转移的相关性