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世界各国药典对药物残留溶剂测定法的比较研究

【摘要】目的 比较世界各国药典对药物残留溶剂测定方法，为残留溶剂提供不同药典的测定思路。方法 对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性要求，对照品及供试品的配制要求作了详细介绍。结论 因为某一具体品种各生产企业引入的溶剂亦有不同而难于统一规定，国外药典通过混合对照品法对残留溶剂的测定控制较为严格，中国药典2010也逐步认识到残留溶剂测定的重要性。

【关键词】世界各国药典 残留溶剂 测定法

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。目前虽有陈立亚[1]和陈苏伟[2]等人发表了相关文章，但均未对各国药典中的残留溶剂测定法做系统的比较分析，本文通过对ChP2010、USP34、BP2011、EP7.0、JP15收载的残留溶剂种类、限度、色谱检测方法和系统适用性，对照品及供试品的配制要求作详细介绍。为药物残留溶剂提供了不同药典测定的思路。

1 各国药典收载的残留溶剂种类及限度

目前ChP2010、USP34、BP2005、EP5.0、JP15 等残留溶剂的种类和限度的规定均参考人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical Use, ICH)颁布的指导原则。ICH于1996年11月6日颁布了残留溶剂测定指导原则征求意见稿，并对外公布，以便获取公众对指导原则的建议。该指导原则于1997 年 7 月 17 日被ICH指导委员会采用，正式实施。

ICH 根据危害程度对残留溶剂进行了系统分类，“允许的日接触量”(permitted daily exposure ,PDE)的定义是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天。依据毒性的不同，将69种残留溶剂分成了四类。(见表1)

表 1 69种残留溶剂的分类

类别 毒性 PDE(mg/天)

第一类溶剂 人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外(15.0)

第二类溶剂 有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50

第三类溶剂 对人体低毒 50 以上

第四类溶剂 尚无足够毒理学资料

PDE也一直是一个动态的修订过程，鉴于新的毒理学数据的获得，ICH 分别于2002年12月12日和10月28日修订了四氢呋喃(THF)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)的PDE，将四氢呋喃(THF)由三类溶剂改为二类有机溶剂。ICH根据不同残留溶剂的的PDE值，制定了不同残留溶剂的限度。其中USP30版本之前对“残留溶剂”一直称为“有机挥发性杂质”(organic volatile impurities<467>,2008年7月1日美国药典统一改为了 “残留溶剂” (residual solvents <467>)。其中BP2011将环氧乙烷和二氧六环不再作为残留溶剂项下，而是另外作为一测定项单独列出。即各国药典收载的残留溶剂种类和限度是一致的，目前均遵守ICH 指导原则。

2 世界各国药典对残留溶剂色谱检测方法的比较

世界各国药典均首选气相色谱法测定有机残留溶剂，但是具体在测定方法、色谱条件、供试品和对照品的制备、系统适用性方面有差别，下面分别予以比较。

2.1 ChP2010 的相关规定(表2)[3]

表2 ChP2010中残留溶剂的测定方法

注：对于含量测定，可以用内标法或者外标法来计算。

2.2 USP 34 的相关规定[4]