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黄酮类中药活性成分磷脂复合物研究进展

【摘要】目的 根据国内外文献报道，分别从中药活性成分黄酮类磷脂复合物的形成、制备、鉴别、理化性质、生物利用度、药理作用等方面介绍中药活性成分磷脂复合物的最新研究进展。在一定条件下，中药活性成分与磷脂可形成复合物，其理化性质较活性成分本身有一定的改变。其生物利用度显著提高，药理效应明显增强，且其作用时间也有所延长。因此，中药活性成分磷脂复合物具有良好的应用研究价值和开发前景。

【关键词】中药活性成分磷脂复合物 理化性质 生物利用度 药理作用

【Abstract】According to the reports of exterior and interior references, this article reviewed the latest study progress of the phospholipid complex with active constituents from traditional Chinese medicine from its preparation, identification, physic-chemical property, bioavailability and pharmacological action respectively Active constituents from traditional Chinese medicine could form complex with phospholipid under some conditions, of which the physic-chemical property is some what different from the active constituents itself, the bioavailability is enhanced greatly, the pharmacy-effect is strengthen obviously and so do the action time. So phospholipid complex with active constituents from traditional Chinese medicine well exploratory development value and exploitation future.

【Key Words】 Phospholipid complex with the active constituents from traditional Chinese medicine Physic- chemical property Bioavailability Pharmacological action

中药活性成分有确切的药理效应，但由于其极性大、脂溶性差造成口服难吸收、生物利用度低而限制了其在临床上的应用。因此，利用现代医药技术与方法提高这些中药活性成分的体内吸收及其生物利用度是现代中医药领域重要而紧迫的研究课题。卵磷脂为体内细胞膜的基本组成物质，与细胞膜的亲和力强。以其作载体可以使银杏酮酯很容易透过细胞的脂质膜，并与大豆磷脂酰胆碱相结合，增大其脂水分配系数，从而改善吸收。在口服银杏叶制剂中加入大豆卵磷脂，选择适宜条件，制备成银杏磷脂复合物分子盐，在体内缓慢释放并分解为原药，可达到延长药效的目的。同时银杏酮酯的酚羟基与大豆卵磷脂的胆碱基团结合后，卵磷脂的分子包围在银杏酮酯周围，使易被氧化分解的酚羟基潜伏化，增加了银杏酮酯的稳定性。银杏酮酯和大豆卵磷脂的复合物可能是通过提高生物利用度而提高其临床疗效[1]。

1 磷脂复合物的形成机制和基本特性

磷脂结构中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，因此在一定条件下，它可与一定结构的药物分子生成复合物。如在灯盏花素的结构中，羧基上的氧以及酚羟基上的氧均具有负电性，均可与卵磷脂中带正电性的季胺氮产生偶极-偶极作用力形成复合物[2];葛根素和卵磷脂通过极性部位间的范德华力而结合形成磷脂复合物[3]。药物与磷脂形成复合物后，理化性质、生物学活性等都会发生很大程度的改变，表现出很多与母体药不同的特性。理化性质的改变如脂溶性明显增强，熔点、吸收系数、光谱特征等也会发生明显变化等。生物学活性的改变如磷脂复合物的活性一般比母体药物更强、生物利用度更高、毒副作用更小。

2 磷脂复合物的制备和鉴别

关于磷脂复合物的制备已有很多研究报道，通常的方法是将药物和磷脂置于非质子传递溶剂如芳烃、卤素衍生物或一些环醚中(如四氢呋喃、三氯甲烷、甲醇、乙醚、二氧六环等)，通过加热、搅拌、回流等手段处理而制得。制备好的复合物可通过蒸发或在真空下去除溶剂得到，也可用冷冻干燥法或非溶剂沉淀法分离得到。反应溶剂的选择、反应时间、反应温度、反应物的浓度、药物与磷脂的投料比等因素都会影响药物的结合率，可通过试验筛选出最佳制备配方和工艺。Bombardelli E[4]在制备水飞蓟素(Silymarin)磷脂复合物时，将水飞蓟素的丙酮溶液与近等摩尔量的磷脂在室温下旋转搅拌，直至反应液澄清减压浓缩至较小体积，再往其中加入较大量的石油醚，将其放置过夜，过滤收集并在低温下真空干燥得到复合物;或者选择二氧六环为溶剂，将水飞蓟素与磷脂混合搅拌，待混合液变得澄清后冷冻干燥，也可得到水飞蓟素磷脂复合物。唐晓荞等[5]制备灯盏花素磷脂复合物时将灯盏花素和卵磷脂以1：0.5的比例完全溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(1：1)中，在60℃下加热回流1h，真空蒸除溶剂，得到黄色微黏的灯盏花素磷脂复合物。李颖等[6]用正交设计得出葛根素磷脂复合物的最佳制备条件为：以乙醇为溶剂，100g•L-1的药物浓度，药物与卵磷脂的摩尔比为3：2，30℃恒温搅拌反应0.5h，最终复合率达100%。

复合物的鉴别一般采用薄层、紫外、红外、质谱和热分析等方法鉴别。盂庆国等[7]用核磁共振氢谱和薄层层析法分析葛根素和磷脂反应的产物，得出结论：产物为复合物而不是化合物。

而祝业光等[3]用红外和紫外法同样对葛根素和磷脂反应的产物进行了分析，红外光谱分析表明，磷脂复合物的光谱为葛根素与磷脂不同光谱的加合;紫外光谱分析可见磷脂复合物与葛根素吸收峰均在251n波长处。由此得出结论，葛根素与磷脂形成的是磷脂复合物。唐晓荞[5]对灯盏花素、卵磷脂和二者的复合物及物理混合物进行差示量热扫描，结果为复合物的相变温度明显降低，物理混合物的相变温度出现重叠，但相变温度的范围并无明显变化。

3 黄酮磷脂复合物的理化性质

黄酮与磷脂形成复合物后，其理化性质如相变特征、晶体特征、水分散性质、溶解性能及油水分配系数等均发生了改变。

吴建梅[8]等在透射电镜下观察到，磷脂复合物在水中的分散形态与脂质体类似，但由于二者的生成机制截然不同，而其内部结构必定存在差异。脂质体是将药物包裹在由磷脂形成的封闭的囊泡内，药物游离于囊泡内的溶液中，或分散在磷脂的多层膜之间;而磷脂复合物则是药物通过与磷脂的极性端之间的相互作用而与磷脂结合在一起，这并不影响磷脂的两性作用及其在水中分散的特性，当其携带药物分子在水中分散时，分子问有序排列形成外观类似脂质体的多层囊。

黄桂华[9]等发现灯盏花素与磷脂形成复合物后能显著改善其在水及正辛醇中的溶解性能。肖衍字等发现水飞蓟宾磷脂复合物在水中的溶解度是水飞蓟宾原料溶解度的2倍左右。水飞蓟宾磷脂复合物在正辛醇中的溶解度是水飞蓟宾的大约100倍;而与水飞蓟宾磷脂复合物在水中溶解度相比，水飞蓟宾磷脂复合物在正辛醇中的溶解度是在水中的1000倍左右。提示将水飞蓟宾制备成磷脂复合物后，脂溶性的增加比水溶性的增加要大得多。

江永南[10]等用摇瓶法测定淫羊藿黄酮及其磷脂复合物中淫羊藿苷的油/水分表观分配系数。结果表明，卵磷脂能有效提高淫羊藿黄酮中淫羊藿苷的油/水表观分配系数，平均提高4倍。

4 黄酮磷脂复合物的生物利用度

一些黄酮类活性成分与磷脂形成复合物后可改善其在动物体内的吸收，从而显著提高其生物利用度。江永南[11]等分别以淫羊藿黄酮及其磷脂复合物给SD大鼠灌胃(剂量为淫羊藿苷100mgkg-1)，分别比较淫羊藿黄酮中淫羊藿苷和淫羊藿磷脂复合物的AUC、达峰浓度(Cmax)、达峰时(Tmax)，二者差异有显著性。提示淫羊藿黄酮磷脂复合物可明显改善淫羊藿苷在大鼠体内的吸收，有效提高淫羊藿苷的生物利用度。

江波[12]等分别以水飞蓟宾及其磷脂复合物给新西兰种白兔灌胃(剂量以所含活性成分水飞蓟宾计，200mgkg-1)，用HPLC法测定血浆中水飞蓟宾游离浓度和总浓度。结果显示，形成磷脂复合物后其达峰时问由1.4h变为0.5h或2h，最大峰浓度提高了近3倍，AUC由5.55提高到11.95μghmL-1;但水飞蓟宾的t1/2几乎不受影响，说明磷脂复合物提高了水飞蓟宾的吸收速度和吸收程度，且不影响药物的代谢消除过程，从而显著地提高了水飞蓟宾的生物利用度。