早期中枢神经系统被称作“免疫豁免”区，是因为异体组织移植到中枢神经系统后产生的抗异体反应较弱。健康脑实质缺乏固有淋巴细胞，主要组织相容性抗原(MHC)分子的表达水平相对较弱，而血脑屏障又限制外周淋巴细胞和免疫分子的进入，此特性也支持大脑作为“免疫豁免”区的观点[9]。脑实质中含有大量的小胶质细胞，不断地进行免疫防御和免疫稳态，发挥免疫效应细胞的功能，使中枢神经系统更适合作为特殊的免疫器官。一些病毒能专门感染神经系统，这些病毒被称为“嗜神经病毒”[10]。当这些病毒入侵机体后，可逃避宿主免疫系统，从而进入中枢神经系统。由于中枢神经系统的“免疫豁免”以及神经元本身的有丝分裂状态，都为病毒的潜伏感染提供了理想的环境。当脑中检测到大量嗜神经病毒时，脑组织就变成了“非免疫豁免”区。中枢神经系统感染嗜神经病毒可启动固有免疫应答和适应性免疫应答。小胶质细胞活化能分泌大量的炎症细胞因子和趋化因子，增强吞噬作用以及提高活性氧(ROS)的产量。但是，过度的细胞活化又可诱发中枢神经系统病理性损伤和神经退行性病变[11]。以下是几种病毒感染中枢神经系统后小胶质细胞发挥的作用及机制。

1人类免疫缺陷病毒感染

人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种逆转录病毒。研究表明，HIV能呈游离形式或借助感染的免疫细胞，跨过血-脑屏障或血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，引起HIV-痴呆(HAD)等HIV相关性神经识别紊乱性疾病(HAND)。已经证实小胶质细胞是HIV感染中枢神经系统的主要靶细胞，这也是HAND致病的主要因素[12]。HIV通过CD4、CCR3、CCR5和CCR4分子(受体)进入小胶质细胞，其中CCR5是HIV感染小胶质细胞的主要受体，双重CCR5等位基因缺失的人对HIV具有免疫力[13]。当机体CD4和CCR5受体的表达量升高时，IL-4和IL-10能促进HIV-1进入小胶质细胞并复制。但是，趋化因子类CCL5/RAN-TES、CCL3/MIP-1α、CCL4/MIP-1β可结合CCR受体，从而抑制HIV-1在小胶质细胞中的复制，阻止病毒入侵。小胶质细胞与HIV病毒粒子、HIV产物或感染产生的炎症介质相互作用，在中枢神经系统中发生级联反应，最终致使神经元损伤[14]。小胶质细胞因其高度活化后可表达多种表面分子(受体)，产生多种固有免疫和适应性免疫的效应分子，故可在HAND的神经变性过程中发挥重要作用[15]。小胶质细胞也能产生生长因子(脑神经营养因子或胰岛素样生长因子)和具有神经保护作用的抗炎因子，在神经性疾病中发挥积极作用[16]。此外，炎症因子和LPS促进小胶质细胞参与抗病毒反应。有研究表明小胶质细胞表达的TLR受体与HIV感染有关。同时，Ancuta等[17]认为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者血浆中的LPS含量、单核细胞活化程度以及相关临床表现与HAD症状有关。已经发现LPS可活化小胶质细胞，并促进转基因鼠HIV的表达[18]。Suh等[19]发现小胶质细胞表达的TLR3和TLR4是抗HIV模式识别受体，通过下游分子IRF3能调节中枢神经系统的抗病毒作用和炎症反应，在HIV疾病早期阶段具有神经保护功能。HIV导致的中枢神经系统损伤是一个复杂的病理过程，包含多种病理机制和神经毒性因素，但总体来说小胶质细胞在HIV神经致病机制过程中具有重要作用[20]。

2DNA病毒感染

本文就单纯疱疹病毒(HSV)阐述小胶质细胞在DNA病毒感染中的作用。HSV是一种嗜神经性的双链DNA包膜病毒。目前公认HSV是病毒性脑炎最常见致病原，约占全部脑炎的10%～20%[21]。HSV引发严重的神经炎症和急性坏死性脑炎。单纯疱疹病毒性脑炎后遗症主要由病毒直接介导或免疫间接介导所致。在人和实验动物的疱疹脑炎中，病毒分布于脑脊液和脑组织中，脑内持续存在神经免疫活跃状态，并长期分泌细胞因子。Manques等[22]利用荧光素转基因鼠和活体成像技术动态检测小鼠感染HSV的整个过程，发现小胶质细胞在HSV感染的脑组织中长期活化，即使病毒被清除后，仍保持很高的活化水平。早期HSV脑内感染可出现强烈的炎症反应，主要是活化的小胶质细胞分泌趋化因子和细胞因子的结果[23]。同时，活化的小胶质细胞也可通过这些因子发挥抵抗病原体入侵的功能。此外，小胶质细胞能促进外周粒细胞、T淋巴细胞和单核巨噬细胞等细胞的浸润。另一关键作用是小胶质细胞能产生ROS，破坏病原体的呼吸作用，从而达到损伤和破坏病原体的目的。但是，如果长期过量地产生ROS或过度的炎症反应会对宿主细胞造成损害，使宿主细胞对病原体更加敏感[24]。体外实验表明，HSV可感染纯化的星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞，并能引起这些细胞的病变，但小胶质细胞也能限制病毒的复制。Aravalli等[25]研究表明TLR2受体能介导HSV感染的小胶质细胞凋亡。此外，小胶质细胞感染HSV-1后还能激活MAPK信号转导途径，诱导ROS产生，这有利于清除病原微生物，但同时可间接引起宿主细胞的损伤[24]。用HSV-1感染纯化的小胶质细胞，发现小胶质细胞能产生大量的TNF-α、IL-1β、CXCL10/IP-10和CCL5/RANTES，以及少量的IL-6、CXCL8/IL-8和CCL3/MIP-1α等因子[23]。其中TNF-α能抑制HSV在星形胶质细胞中复制，CXCL10/IP-10能抑制HSV病毒在体内和神经元中的复制[26]。小胶质细胞能分泌细胞因子和诱导神经毒性物质，这可能是HSV引起CNS损伤的潜在因素[27]。至今，小胶质细胞在HSV感染的中枢神经系统中的作用机制仍有待进一步阐明。

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