2  对中性粒细胞介导的心肌损伤的影响

中性粒细胞(PMNs)在心肌缺血再灌注后的炎症反应中扮演着重要的角色。随着再灌注进行，大量活化的PMNs聚集在心肌微血管内并浸润到心肌组织中，通过释放炎性细胞因子、氧自由基等物质引起心肌损伤。实验证实去除PMNs和抑制PMNs的活性可缩小缺血再灌注模型的梗死面积。大量的研究也证明缺血再灌注损伤时，他汀类药物可通过减少细胞因子、趋化因子的释放、细胞黏附分子的表达及PMNs的聚集发挥其抗炎作用[7]。Lefer等[8]通过研究辛伐他汀在PMNs灌注的大鼠缺血再灌注心脏损伤模型中的作用，发现辛伐他汀组的冠脉流量、左室发展压(LVDP)、左室内压最大升降速度率(±dp/dtmax)等均显着提高。进一步研究发现辛伐他汀还可明显减少黏附分子P?选择素的表达和抑制CD18的上调，对其参与的再灌注炎症反应的相关环节进行干预，不同程度地减轻缺血再灌注对冠脉及心肌的损害。另有研究表明[9]，心肌缺血再灌注损伤后ICAM?1基因缺陷鼠心肌细胞的损伤程度和梗死面积显着小于野生鼠。应用ICAM?1单克隆抗体输注可以减少再灌注后的心肌损伤和心肌梗死面积[10]，也间接证明黏附分子参与了再灌注时的损伤过程。国内陈莉等[11]在兔心肌缺血再灌注前短时间内一次性应用氟伐他汀，证实其保护作用机制与抑制ICAM?1的释放及相应的炎症反应有关。秦晋梅等[12]也得出同样结论。另外Scalia等[13]发现短期内应用辛伐他汀并不能降低喂食高脂饲料的Apo E基因敲除小鼠的血高胆固醇水平，但能减轻白细胞的滚动、黏附等从而减少缺血再灌注损伤引起的心肌细胞的坏死。Tiefenbacher等[14]研究报道，在大鼠缺血再灌注前20 min经静脉注入氟伐他汀可减少再灌注后期收缩期室壁增厚率的下降和心肌血流灌注的下降，同时还可减少心肌梗死的面积。此外，氟伐他汀还可明显降低由PMNs释放的髓过氧化物酶(MPO)的活性并增加作为NO第二信使的cGMP的水平。而当氟伐他汀与NOS抑制剂L?MAME合用时，这些作用可以被完全取消。因此他们推测，氟伐他汀的保护作用至少部分与抑制PMNs的活化和渗出有关，从而可减轻炎症反应和内皮细胞的损伤。

3  对前列腺素系统的影响

已知前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2)是参与心肌缺血再灌注损伤的一对重要的化合物。TXA2参与心肌的损伤过程，而PGI2则对心肌缺血再灌注损伤有较好的保护作用。PGI2能降低血小板的聚集，增加冠脉血流量，改善心肌供氧。另外，PGI2还可以抑制PMNs的激活，减少氧自由基的生成[15]。有实验证实，在心肌缺氧期间PGI2的产生明显增多，但复氧后不再增加。另有研究表明[16]，PGE1能抑制PMNs的活性而增加超氧化物歧化酶的活性，减轻过氧化反应，保护内皮细胞的完整性，减少内皮素的生存，保持PGI2?TXA2的平衡。Birnbaum等[17]预先分别给予4组SD大鼠阿托伐他汀、伐地考昔(选择性环氧化酶?2抑制剂)、阿托伐他汀合用伐地考昔及生理盐水，3 d后建立心肌缺血再灌注模型。研究发现阿托伐他汀的预处理可显着缩小大鼠心肌梗死的面积并可增加缺血再灌注后心肌细胞中环氧化酶?2(COX?2)、PGE2、6?酮?PGF1a、胞液型磷酯酶A2(cPLA2)、PGI2合成酶等的含量。当与伐地考昔合用时则可抑制这些作用。已知COX?2是一种限速酶，属于前列腺素合成酶类，能催化花生四烯酸转化为PGH2。PGH2进一步生成PGE2、PGI2等，而6?酮?PGF1a又为PGE2、PGI2的较稳定的代谢产物，进而由这些因子发挥抗顿抑、缩小心肌梗死面积等作用。可见前列腺素系统也可介导他汀类药物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。

4  对心律失常及钾通道的影响

心律失常在心肌缺血再灌注时较为常见，并能加重缺血再灌注对心肌的损伤，其中以再灌注心律失常尤为显着。心肌缺血再灌注后室性快速性心律失常的发生与损伤后的死亡率密切相关。Chen等[18]在大鼠缺血再灌注心律失常的模型中分别应用普伐他汀和氟伐他汀预处理22 d，发现在服用22 d普伐他汀后可显着减少缺血导致的室性心动过速和再灌注导致的致命性室颤的发生率，而服用22 d氟伐他汀和仅于建模前服用一次普伐他汀则对这些心律失常没有显着的影响。实验各组之间在血压、心率、QT间期和血胆固醇含量等方面无明显差异。心肌缺血再灌注损伤可通过多种机制引发心律失常，目前认为与细胞膜的损伤、细胞膜上离子通道性质的改变及细胞内钙超载等有关，而K+?ATP通道被认为与再灌注心律失常密切相关[19]。早期再灌注阶段K+?ATP通道的持续开放激活对心功能的持续完全恢复和心电的稳定起着至关重要的作用。通道的持续开放能通过增加钾外流动作电位时程缩短以降低心律失常的发生率;并能作用于L型钙通道，减少钙内流而减轻心肌细胞内的钙超负荷，保护线粒体的功能，加速呼吸链的电子传递及氧化磷酸化的形成，有利于ATP的生成，进而减轻心肌缺血再灌注损伤[20]。Tavackoli等[21]对大鼠的心脏进行缺血再灌注处理，应用辛伐他汀后心肌梗死的面积可明显减小，而静脉加用优降糖(非选择性ATP敏感性钾通道阻滞剂)后则消除了辛伐他汀的保护作用。这表明辛伐他汀对心脏的保护作用部分是通过ATP敏感性钾通道介导的。

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