1.2 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以氯苯为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)[4~5]。

1.3 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以甲基磺酸为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)。此种路线克服了以上方法的缺点能够获得较高产率的阿伦膦酸钠。

1.4 以a- 吡咯烷酮为原料，以甲基磺酸和水做溶剂，并回流。然后与三氯化磷反应，合成得到阿伦磷酸。?

2 阿伦膦酸钠衍生物合成方法的进展

由阿伦膦酸钠的分子结构可以看出此药物的分子极性很大，在生理pH条件下电负性强，能和肠内钙及其他二价离子络合，因此口服生物利用度不高。而且阿伦膦酸盐会引起食管炎等不良反应。所以我们可以通过对阿伦膦酸的化学结构进行修饰或衍生化来提高它的生物利用度，增强它的组织靶向性，减少不良反应。

2.1 侧链氨基的修饰或衍生化:将阿伦膦酸钠的侧链氨基与酰氯反应，可以合成阿伦膦酸钠的酰胺化衍生物。相比于阿伦膦酸，此衍生物由于酰胺化的作用极性降低，并且增强了对破骨细胞的组织靶向性。体外活性试验显示其具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用。

将阿伦膦酸钠的侧链氨基与脯氨酰-苯丙氨酸二肽进行酰胺化缩合，可以得到阿伦膦酸的前药。与阿伦膦酸相比，此前药的肠道吸收增加，解决了阿伦膦酸生物利用度低的问题。大鼠口服给药的实验结果显示，该前药的肠道吸收率和生物利用度都有一定提高。此外，将阿伦膦酸和维生素B6进行缩合，可以得到一种口服吸收迅速的衍生物[10]。

2.2 膦酸与羟基的修饰和衍生化:将阿伦膦酸钠的膦酸基团上的羟基甲基化后，其活性实验显示该衍生物的骨亲和力及骨抑制作用均完全消失[11]。此外由于空间位阻的影响，阿伦膦酸钠的羟基很难与其他物质生成衍生物或者进行化学结构上的修饰。

3 阿伦膦酸钠药物分析方法的研究进展

由阿伦膦酸钠的分子结构可知，阿伦膦酸含有两个膦酸基团和一个羟基，极性强，易电离，不能在C18柱和反向色谱柱上保留;由于阿伦膦酸结构中也没有生色团，不能直接用常规的紫外检测器和荧光检测器。我们可以使用示差折光检测器直接进行阿伦膦酸钠的HPLC分析，或者是使用导电检测器进行阿伦膦酸钠离子色谱检测及间接的UV检测。下面就详细介绍紫外检测的HPLC法和示差折光检测的HPLC法。

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