3、 Hcy毒性作用的机制

高Hcy血症对于闭塞性血管病的可能损伤机制之一是自由基生成[17]。Hcy的作用是O-2依赖的，由Hcy和Cu2+反应生成的O-2清除NO，所以抑制NO相关的脑血管反应。因此，O-2介导的NO清除可能是Hcy升高者易患脑血管病的机制之一[18]。

其次，Hcy对血管内皮及平滑肌功能的影响亦是重要方面。Li等研究发现Hcy浓度在0.05-1mM时可引起剂量依赖的培养脑血管平滑肌细胞(VSMC)内的Mg2+离子丢失，而其代谢产物半胱氨酸、蛋氨酸与其无关。三者对细胞内Ca2+浓度都无影响。单独用VitB6、VitB12和叶酸孵育细胞不能改变细胞内Mg2+和Ca2+的浓度;单独VitB6、VitB12或叶酸与1mM Hcy共同孵育并不能阻止Hcy引起的细胞内Mg2+下降;但三种维生素与Hcy共同孵育则能完全抑制细胞内Mg2+的下降。其结果支持以下假说：血清Hcy水平升高，导致脑VSMC Mg2+代谢障碍，细胞出现Hcy诱导的动脉粥样硬化形成、血管痉挛和卒中。提示需要三种维生素和正常血Mg2+浓度共同作用才能防止高Hcy血症引起的细胞内Mg2+下降[19]。

Hcy功能也与纤溶、凝血等系统相关。Kristensen等发现异常的蛋氨酸负荷反应与高tPA浓度、高I型纤溶酶原激活物抑制因子、低tPA活性相关。排除年龄、性别、体重指数、胆固醇、甘油三脂的影响，异常负荷Hcy水平与tPA浓度显著相关。提示负荷试验中度Hcy升高可能导致与纤溶系统活性相关的血栓危险[20]。Reiner等进行的一项血小板糖蛋白受体基因突变在年轻妇女中的研究发现，糖蛋白Ia的807T突变使缺血性卒中的危险提高1倍。糖蛋白Ibα的Met(145)等位基因有使缺血性卒中的危险性增加的倾向。糖蛋白IIb的Ser(843)等位基因纯合子使血浆Hcy水平增高的亚组的缺血性卒中的危险性提高5倍。提示Hcy亦可能通过血小板系统产生作用[21]。

此外，Kruman等发现Hcy可导致大鼠海马神经元凋亡。暴露于Hcy后很快出现DNA链断裂，相关的PARP(多ADP核糖聚合酶)激活，NAD活性下降，比线粒体功能障碍、氧化损伤和caspase激活均早。PARP抑制剂3AB可保护Hcy诱发的神经元NAD下降、线粒体跨膜电位丢失及细胞死亡，提示Hcy导致的凋亡需要有PARP激活和/或NAD耗竭。研究同时发现Hcy显著提高培养及在体海马神经元对兴奋毒性和氧化损伤的易感性，提示Hcy可能与神经变性病的发病机制有关[22]。

4、 高Hcy血症的治疗

高Hcy血症可以很容易地被叶酸、VitB6 、VitB12及甜菜碱等纠正。在大规模的随机试验证实多种维生素治疗确实能减少卒中的复发率和其他严重血管事件之前，大范围的筛选以及治疗高tHcy只能处于试验阶段，不宜推广[2]。美国和加拿大，正在进行三个大规模随机对照试验，试图证实降低tHcy水平可以减少心脑血管病的发生。它们分别是VISP(Vitamin Intervention for Stroke Prevention)试验、WACS(the Women’s Antioxidant Cardiovascular Disease Study)和HOPE-2(the Heart Outcomes Prevention Evaluation)。三个试验均假设每降低1μmol/L tHcy，可减少5%的心脑血管事件，且经治疗后tHcy水平可降低4-6μmol/L。但是美国FDA规定从1998年后，所有谷物面粉都必须强化叶酸，每100g面粉添加140μg叶酸，加拿大也开始有类似的政策。在此背景下，这几个试验的统计学效力可能会被减弱[23]。另一个大规模随机试验VITATOPS(Vitamins to Prevent Stroke Stydy)也在进行中[2]。

关于开始治疗的界值，Hackam等对101名血管病病人进行维生素治疗，每日叶酸5mg、VitB6 25mg 及VitB12 250μg。以血浆Hcy 14μmol/L为界，分为高和低两组。结果发现高Hcy组颈动脉斑块的进展速度由治疗前的0.21±0.41cm2/年降至治疗后的-0.049±0.24cm2/年;

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