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【关键词】 消化性溃疡 药物治疗 进展

消化性溃疡(peptic ulcer，PU)主要指胃溃疡(gastic ulcer, GU)和十二指肠溃疡(duodena ulcer, DU)，因其发病与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关，故称为消化性溃疡。该病的发生与多种因素有关，其机制较为复杂，概括为胃、十二指肠黏膜侵袭因素和黏膜自身防御-修复因素之间失衡所致。近年的研究已经明确，幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃十二指肠黏膜屏障从而导致消化性溃疡发病的最常见病因[1]。临床上用于溃疡病的药物很多，然而就其主要的药理作用来看，主要有减少胃酸，增强胃和十二指肠黏膜的防御能力和根除幽门螺杆菌三个环节。现结合近年来国内外相关刊物关于消化性溃疡药物治疗的研究报道，将治疗消化性溃疡药物的药理及临床应用综述如下：

1 抑制胃酸治疗

1.1 碱性抗酸药物 胃酸是正常人体生理所必需，酸过低将导致消化不良等影响，ph=4是胃液杀菌效应的临界水平。因此，目前国内外学者都主张适度抑酸。制酸药与胃内盐酸作用形成盐和水使胃酸降低。种类繁多，有碳酸氢钠、碳酸钙、铝碳酸镁等。其中铝碳酸镁起效时间短，作用持久，可与胃酸充分反应，其酸反应率可达98%～100%。因其具有铝、镁两种金属离子，从而互相抵消了便秘和腹泻的不良反应，要优于其他的碱性药物。在临床试验中发现，铝碳酸镁治疗十二指肠溃疡6周愈合率为78.5%，治疗胃溃疡8周愈合率为87.5%，总有效率为100%[2]。其治疗作用在于：(1)结合和中和H+，从而减少H+向胃黏膜的反弥散同时也可减少进入十二指肠的胃酸;(2)提高胃液的pH，降低胃蛋白酶的活性。胃液pH1.5～2.5时胃蛋白酶的活性最强。制酸药分可溶性和不溶性两大类。碳酸氢钠属于可溶性，其他属于不溶性。前者止痛效果快但长期和大量应用时，副作用较大。

1.2 H2受体阻滞剂(H2RA) 壁细胞存在组胺H2、乙酰胆碱(毒蕈碱M1受体)和促胃液素三种受体，受刺激则分泌盐酸，阻断它们将抑制酸分泌。这三种受体阻滞剂目前均已开发，而组胺H2受体阻滞剂的研究发展极快。首先应用于临床的是西咪替丁(Cimetidine,1975年)，继之雷尼替丁(ranitidine,1981年)、法莫替丁(famotidine, 1981年)、罗沙替丁(roxatidine, 1982年)、尼扎替丁(nizatidine, 1987年)先后问世，并投入临床应用。后四者的疗效和作用选择性比西咪替丁更高，副作用更小。它们作用时间长，能显著抑制胃酸分泌，疗效极好。从而，消化性溃疡的药物治疗进入了一个新时代，它几乎可以完全替代传统的制酸剂和抗胆碱剂，是治疗消化性溃疡的主要药物。H2受体阻滞剂不仅对高酸分泌的十二指肠溃疡，对呈现低酸分泌的胃溃疡也有效，它兼有改善胃黏膜微循环的作用，其适应征是十二指肠溃疡、老年性溃疡、吻合口溃疡、Zollinger-Ellison综合征等。副作用轻微，偶可出现白细胞减少、肝功能轻度损害，下丘脑一生殖腺功能减退、精子缺乏等。

1.3 质子泵抑制剂(PPI) 包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。质子泵抑制剂为苯并咪唑的衍生物, 是治疗酸相关性溃疡的首选药物, 能迅速穿过胃壁细胞膜, 聚积在强酸性分泌小管中, 转化为次磺胺类化合物, 后者与 H+, K+ -ATP 酶 α亚基中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使 H+, K+ -ATP 酶失活，从而抑制其泌酸活性[3]。质子泵抑制剂与抗 HP 抗生素联合应用，可明显提高HP的根治率。PPI 发展较快，其第一代(奥美拉唑)药动学和药效学存在一定的缺陷。奥美拉唑的血药浓度与给药剂量呈非线性关系[4]，在不同患者中具有明显差异，导致了该药对不同患者临床抑酸疗效的差异[5]。给药时间、食物和抗酸药的存在均对第一代 PPI 的药效影响较明显。而第二代(兰索拉唑、尼扎拉唑)、第三代(雷贝拉唑)PPI这方面的影响较小。另外, 第一代PPI还存在起效较慢,只有在多次给药后才能发挥最大的抑酸作用。此外还存在着某些局限性,如促进愈合和症状缓解作用不稳定、胃排空延迟、壁细胞肿胀及给药后有明显的胃酸高峰等, 影响了相关疾病的治疗效果。近年来问世的新一代 PPI 雷贝拉唑(rabeprazole) 已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷。其主要特点有：(1)临床抑酸效果好;(2)抑酸作用起效快;(3)昼夜均可维持较高的抑酸水平;(4)疗效确切, 个体差异小;(5)与其他药物之间无相互影响;(6)副作用小。新一代 PPI 与第一代 PPI 比较, 能够更强、更快地发挥抑酸作用。Williams 等[6]的研究表明, 雷贝拉唑发挥抑制胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快、更安全。对胃、十二指肠溃疡合并 HP 阳性患者治疗, 其溃疡愈合率可达 92.0%, HP 清除率可达 86.0%[7]。PPI 治疗中存在的问题：(1)长期抑酸导致黏膜增殖旺盛,有可能发展为高胃泌素血症;(2)动物实验有可能发生类癌样变, 但人类如何尚不清楚;(3)长期应用使胃处于无酸状态, 有利于胃内细菌繁殖, 有亚硝酸胺等致癌物质增加的危险;(4)治疗原则是恢复胃的正常功能, 过度抑酸处于非生理状态。因此认为使用 PPI 治疗一般疗程不宜太长, 剂量不宜太大。

1.4 选择性毒蕈碱受体阻滞剂 哌吡氮平(pirenzepine)已广泛应用临床，它可选择性地与壁细胞上的M1受体结合，阻断乙酰胆碱的作用，抑制酸分泌。本品与老的抗胆碱剂不同，亲和性强，

口服可充分发挥抗酸作用。它不抑制胃排空，难以通过血脑屏障，故没有中枢性抗胆碱作用，不引起瞳孔调节障碍、心动过速、排尿困难等。除有抑酸作用外，还有改善胃黏膜微循环，增加黏液分泌等细胞保护作用。长期给予中断后，亦无酸反跳现象。哌吡氮平的疗效与H2受体阻滞剂相匹敌，亦可作为治疗胃十二指肠溃疡的首选或并用药物[8]。商品名为必舒胃(Bisvanil)片，国内已有生产(商品名为圆星迪灭)，用量为50mg/次，2～3次/d。有时可出现口渴、便秘、腹泻、腹胀等不良反应。

2 胃粘膜保护剂