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浅谈阿伦膦酸钠药物的研究进展

【摘要】目的:了解阿伦膦酸钠的研究进展。方法:通过对阿伦膦酸钠的合成方法、阿伦膦酸钠衍生物的合成研究以及其药物分析方法的阐述，得知阿伦膦酸钠药物的研究进展。结果和结论:阿伦膦酸钠药物已经取得较好的研究进展并且具有较大的研究潜力。?

【关键词】阿伦膦酸;合成;药物分析

【Abstract】Objective To understand the research development of Alendronate sodium. Methods Alendronate sodium’s synthetic method, Alendronate sodium derivative’s synthesis research as well as its drug analysis method’s elaboration for knowing the research development of Alendronate sodium. Results andConclusion Alendronate already made the good research development, and it has the big research potential. ?

【Keywords】 Alendronate compound pharmaceutical analysis

阿伦膦酸钠(Alendronate sodium)是由意大利金泰利研究所(Insitituto Gentili)公司研制的第三代氨基二膦酸盐类骨吸收抑制剂，其化学名为 【4-氨基-1-羟基亚丁基】二膦酸钠。它主要用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎。阿伦磷酸与骨内羟基磷灰石有强亲和力。能够进入骨基质羟基磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，从而能够抑制破骨细胞的的活性而发挥抗骨吸收作用。与前两代二膦酸盐类药物相比，阿伦膦酸的抗骨吸收性强，且没有骨矿化抑制作用??[1~2]?。它是第一个被美国FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，是近年最具潜力的骨质疏松症药物。?

图一 阿伦膦酸钠化学结构?

1 阿伦膦酸钠药物合成方法的研究进展

通过对国内外文献的了解，阿伦膦酸的合成工艺主要有以下几个路线。?

1.1 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以过量的三氯化磷和亚磷酸(或五氯化磷，磷酰氯)为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)[3]。?

反应式 1 (Scheme 1)?

此路线简单，但溶剂用量过大，成本过高且产率较低。?

1.2 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以氯苯为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)[4~5]。?

1.3 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以甲基磺酸为溶剂，通过加热反应得到膦酰化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)[6]。此种路线克服了以上方法的缺点能够获得较高产率的阿伦膦酸钠。?

1.4 以a- 吡咯烷酮为原料，以甲基磺酸和水做溶剂，并回流。然后与三氯化磷反应，合成得到阿伦磷酸[7]。?

2 阿伦膦酸钠衍生物合成方法的进展

由阿伦膦酸钠的分子结构可以看出此药物的分子极性很大，在生理pH条件下电负性强，能和肠内钙及其他二价离子络合，因此口服生物利用度不高。而且阿伦膦酸盐会引起食管炎等不良反应。所以我们可以通过对阿伦膦酸的化学结构进行修饰或衍生化来提高它的生物利用度，增强它的组织靶向性，减少不良反应。?

2.1 侧链氨基的修饰或衍生化:将阿伦膦酸钠的侧链氨基与酰氯反应，可以合成阿伦膦酸钠的酰胺化衍生物。相比于阿伦膦酸，此衍生物由于酰胺化的作用极性降低，并且增强了对破骨细胞的组织靶向性。体外活性试验显示其具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用[8]。?

将阿伦膦酸钠的侧链氨基与脯氨酰-苯丙氨酸二肽进行酰胺化缩合，可以得到阿伦膦酸的前药。与阿伦膦酸相比，此前药的肠道吸收增加，解决了阿伦膦酸生物利用度低的问题。大鼠口服给药的实验结果显示，该前药的肠道吸收率和生物利用度都有一定提高[9]。此外，将阿伦膦酸和维生素B6进行缩合，可以得到一种口服吸收迅速的衍生物[10]。?

2.2 膦酸与羟基的修饰和衍生化:将阿伦膦酸钠的膦酸基团上的羟基甲基化后，其活性实验显示该衍生物的骨亲和力及骨抑制作用均完全消失[11]。此外由于空间位阻的影响，阿伦膦酸钠的羟基很难与其他物质生成衍生物或者进行化学结构上的修饰。?

3 阿伦膦酸钠药物分析方法的研究进展