2.1 噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂用于降压治疗已有40余年的历史，一系列的随机双盲临床试验肯定了它的疗效及安全性，JNC一直将噻嗪类利尿剂作为一线降压药，新近JNC7再次肯定噻嗪类利尿剂一线降压药的地位。

211 作用机制：噻嗪类利尿剂抑制远曲小管对Na+、CI-和水的重吸收，短程应用由于排钠利尿作用使细胞外液及血容量减少，心排血量减少，导致血压降低;长期应用血容量和心排血量逐渐恢复正常，但由于周围血管阻力降低，血压仍然降低。周围血管阻力减低的机制可能由于小动脉平滑肌细胞内的低钠，通过Na+Ca2+交换机制使细胞内钙含量减少，因而小动脉平滑肌张力降低。由于噻嗪类利尿剂使血容量减少，肾灌注减少，导致肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多，这样可部分抵消噻嗪类利尿剂的降低作用，β阻滞剂、ACEI或ARB均能对抗此种作用。因此，噻嗪类利尿剂与上述药物合用是合理的。

212 疗效及安全性：噻嗪类利尿剂单用可使50%高血压患者达到目标血压，与ACEI、ARB或CCB等合用，80%患者可达到目标血压，对老年人、收缩期高血压疗效特别明显。1995年以前的文献主要是评估噻嗪类利尿剂和β阻滞剂的降压疗效(与安慰剂对比)。17组设有对照组的随机临床试验显示，单用噻嗪类利尿剂或噻嗪类利尿剂+β阻滞剂可使充血性心力衰竭发生率降低52%，脑卒中发生率和病死率降低38%，心室肥厚发生率降低35%，心血管病死率降低21%，冠心病发病率降低16%。HDFP试验显示，噻嗪类利尿剂可使卒中病死率降低45%，冠心病病死率降低20%。SHEP试验显示了同样的结果：噻嗪类利尿剂(必要时加用β阻滞剂)可使心力衰竭发病率降低54%，心肌梗死发病率降低30%，脑卒中发病率降低37%，短暂性脑缺血发作(TIA)发病率降低25%。ALLHAT比较了氯噻酮(噻嗪类利尿剂)、氨氯地平(CCB)和赖诺普利(ACEI)的降压作用。为了达到目标血压，采用利血平、可乐宁、β阻滞剂或肼屈嗪作为二线、三线药物。5年的观察结果显示，在降低第一终点(致命性和不致命性冠心病)和第二终点(总死亡率、致命性和不致命性脑卒中、心血管病的综合)方面，三类药物并无明显差别。与赖诺普利组比较，噻嗪类利尿剂组心衰和脑卒中发病率稍低一些;与氨氯地平组比较，噻嗪类利尿剂组严重心衰导致死亡和住院人数稍少一些。

噻嗪类利尿剂可对代谢产生一些影响，有人认为可能抵消其有利的降压作用，这主要与用量有关。早期氢氯噻嗪(双氢克尿塞)用量为25　mg，每日2次或更大，不良反应较多，当前用量控制在125～25　mg/d，不良反应十分轻微(见表1)。两组大规模的双盲临床试验显示，服用噻嗪类利尿剂因不良反应停药者仅为3%。ALLHAT结果显示，糖尿病患者及基础血脂水平偏高者服用噻嗪类利尿剂心血管事件发生率降低程度与无糖尿病、血脂水平正常者并无明显不同。表1 噻嗪类利尿剂的不良反应低钾血症(略)

213 当前评价：经过40余年临床使用和多项随机临床试验证实，噻嗪类利尿剂是一种疗效可靠、价格低廉、相当安全和容易耐受的降压药。对多数高血压患者可作为首次用药和一线药物，绝大多数患者联合用药时噻嗪类利尿剂是不可或缺的组成部分。氢氯噻嗪或氯噻酮的剂量应限于125～25　mg/d。

老年人、糖尿病患者、服用地高辛或基础血钾水平偏低者应加用保钾利尿剂高脂血症短期应用，TC和LDLC可升高7%，对HDL无影响，长期应用血脂改变不明显。血脂高与血脂正常者心血管事件降低程度相似，对血脂偏高者可加用他汀类增加胰岛素抵抗对胰岛素抵抗增加，血糖水平仅轻度升高，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，服用噻嗪类利尿剂总的心血管病死率降低程度相同或更低痛风发病率<3%，如噻嗪类利尿剂必须使用时，可加用别嘌醇(Allopurinol)高钙血症对老年人骨质疏松，防止骨质有利。