生长和发育是儿童成长的两个方面。儿童的体格生长、受体和器官的发育、药物代谢酶、药物转运蛋白等在不同发育阶段都有所不同,使得药物在吸收、分布、代谢和排泄等方面于不同时期存在显着差异。因此,应根据连续成长和成熟(如体型大小、器官功能的阶段),开展不同年龄段的针对性儿童临床试验。国际协调会议(InternationalConferenceonHarmonization,ICH)规定了儿科的5个年龄阶段,分别为:①早产新生儿,妊娠不足36周、0至27d之间;②足月产新生儿,0至27d之间;③婴儿,28d至23个月之间;④儿童,2岁至11岁之间;⑤青少年,12岁至16~18岁之间。同时,在不同的国家还有具体的年龄阶段标准。不同阶段的儿童,尤其是在10岁之前,身体内体液或者组织所含成分、器官功能均存在动态发育变化,处于非线性生长过程,对药物的分布具有不同的影响。根据现在临床常用的体质量或体表面积进行简单的剂量标准使用药物,会在儿童期的不同阶段导致过量或剂量不足,从而产生药物使用的危险性或无效性。

2.1.1儿童药物的吸收当经非口服途径给药,药物透过物理、化学和生物屏障进入人体后,年龄依赖的生理成分和生理功能对应的发育变化可影响药物代谢的速率和程度。同时,还有多种因素决定了口服药物的吸收速率和程度,包括胃肠道管腔内的pH值、肝胆功能、胃排空时间、肠道蠕动性、药物代谢酶和转运蛋白等。新生儿和年龄较小的婴儿体内大多数药物的吸收速率通常比较慢,而年龄较大的婴儿与儿童相似[10]。

2.1.2儿童药物的分布及药物代谢年龄依赖的身体成分和血浆中蛋白水平直接影响了药物在循环系统中的浓度和分布。新生儿和小婴儿细胞外水分和全身含水量较大,总血浆蛋白的水平较低[11]。同时,新生儿和小婴儿体内药物代谢酶的数量和活性变化极大,在临床上非常有必要进行年龄依赖的剂量调整。例如,CYP3A是胎肝中表达的一种主要的CYP亚型。CYP3A7表达在出生后达到最高,然后迅速降至不可测及的水平。CYP酶的活性出现的顺序为:CYP2E1(出生后数小时内)、CYP2D6(CYP2E1之后)、CYP3A4和CYP2C(2C9和2C19)(出生后第1周内)、CYP1A2(出生后1~3个月)[12],这使得药物代谢在该时间阶段存在较大差异,不能使用同一剂量针对不同的时间进程。

2.1.3儿童药物的排泄儿童肾脏的动态性成熟以及临床治疗相关改变都会影响肾功能,使得对主要通过肾脏排泄的药物分布和清除有着较大的影响。另外,孕龄和出生后个体对环境的适应程度也是决定肾脏功能发挥的因素。一般而言,肾脏功能在胎儿器官发生的早期开始成长,在儿童期的早期发育成熟[10],因此对药物的代谢起着关键性作用,这方面的研究工作亟待深入。

2.2儿童药效学的特殊性