药物的药效学研究在儿科人群中开展极少,但是药效学研究对于儿童存在一定的特殊性。例如,新生儿对吗啡的敏感性升高可能是药物代谢动力学差异所致,而非药效学差异引起,其主要原因在于在阿片样受体在其出生后尚未完全发育,该受体直至成年时才发育成熟。通常,在新生儿气管内吸出术中常用的吗啡目标镇痛浓度为10~20μg/L,在大样本早产新生儿中进行的关于吗啡浓度(0~450μg/L)和新生儿气管内吸出术中疼痛反应的研究显示两者之间并无相关性,在如此高的麻醉浓度条件下,早产新生儿缺乏吸出作用意味着其阿片样受体发育不全。可见,对新生儿中阿片样受体的发育研究是研究吗啡在这一特殊人群中药效学的基础。

2.3儿童药物基因组学与儿童药动学、药效学的关系现代研究表明,药物基因组对于药物的药代动力学或者药效学都有一定的影响。单核苷酸多态性可影响新生儿体内的药物代谢,但是由于其药物清除功能尚未发育成熟,其影响的程度目前尚不明确。此外,药物代谢酶的活性、转运蛋白和受体都是由多基因决定的,这些都直接决定了药物的作用存在不同的个体差异,药物基因组学的研究解释了患者中量效关系的差异性。因此,对药物代谢动力学、药效学与药物基因组学之间相互作用的研究和认识,可以为儿科患者中依赖年龄的剂量个体化提供相关知识。

3儿童临床试验的特点

年龄依赖的生长和发育对药物分布和作用表现出不同的临床结果,从而为儿科患者给药剂量的优化和个体化提供证据[13]。此外,研究者还需要通过在儿科人群不同阶段进行的药物安全性评价研究来发现可能发生的严重不良反应。因此,针对适当年龄的儿科人群开展儿科临床试验,用来表述儿科所用药物的有效性和安全性是儿童用药研究的必然途径。Ⅳ期临床试验(上市后监督)能够快速且系统地鉴定药物在儿童中的不良反应,但是,药物在儿童中未获许可的状态下使用或标识明示以外的使用限制严重阻碍了Ⅳ期儿童临床试验的开展。儿科标识和促成儿科标识的必要,是在儿科人群中开展标准Ⅳ期临床试验的重要法规监管步骤[14]。另一方面,对儿科临床试验的特异性设计是在该特殊人群中开展Ⅰ-Ⅲ期临床试验取得成功的基础和关键所在[15]。对于儿科临床试验而言,建模和模拟方法在临床关键性设计和剂量优化方面起着重要的作用[16]。与此同时,可以将之前自成年人药物临床试验中所获得的知识融入儿科试验中,这种方法将有益于试验设计、数据分析以及在儿科人群中的剂量判定(如贝叶斯法)。目前,药物研究领先的美国由于专利独占权的推动,为药物研发方在儿科人群中开展有效性临床试验提供了动力,从而使得研究儿科疗效的临床试验大大增多。值得指出的是,对于儿科人群的研究,样本量少的问题是一个重要的影响因素,但是这方面可以参考模拟研究的结果,模拟研究可缓解临床设计与样本量之间的矛盾,并在一定程度上减少在特定儿科人群中进行推断性测试的必要。在这一点上,可以参考ICH在老年人群中开展研究的指南,该指南指出,药物亦应该在老年人群体中开展充分的研究,从而使得药物在该人群中的疗效结果可以与在较年轻患者中获得的结果进行比较。对于适用但不限用于老年人疾病的药物,通常最低获取100名患者的检测就可以得到具有重要临床意义的差异性结果,而对于一些罕见病治疗的药物,则参加临床试验的老年人数可相对降低。

4儿童临床试验设计的一些特点